最近，禮來(lái)宣布放棄PD-L1/TIM-3雙特異性抗體的臨床開發(fā)，引發(fā)了免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域?qū)IM-3靶點(diǎn)的擔(dān)憂情緒。昨日（7月31日），強(qiáng)生將一款單克隆抗體藥物ADC-1013（JNJ-64457107）的全部權(quán)利歸還給合作伙伴Alligator Bioscience，引發(fā)了行業(yè)對(duì)另一個(gè)免疫腫瘤學(xué)靶點(diǎn)CD40的關(guān)注。
有分析師甚至擔(dān)憂，CD40是不是要步OX40和IDO的后塵了？后兩個(gè)靶點(diǎn)此前被行業(yè)寄予厚望，但在臨床開發(fā)方面卻遭遇重大挫折。也有分析師認(rèn)為，新藥研發(fā)中的可能是必須接受的常態(tài)，應(yīng)冷靜看待，即便是一片繁華的PD-(L)1背后，同樣也存在著失敗。
強(qiáng)生與Alligator于2015年達(dá)成戰(zhàn)略合作共同開發(fā)ADC-1013，目前處于I期臨床，用于轉(zhuǎn)移性癌癥的治療。根據(jù)Alligator發(fā)表的聲明，強(qiáng)生此次中止合作是出于優(yōu)先考慮其他資產(chǎn)的戰(zhàn)略投資組合決定。
真正的原因可能來(lái)自于上個(gè)月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)。此次會(huì)議上發(fā)布了ADC-1013令人失望的早期數(shù)據(jù)。強(qiáng)生的離開，可能給Alligator帶來(lái)壞消息，并對(duì)CD40靶點(diǎn)提出質(zhì)疑。在發(fā)布合作終止聲明后，Alligator股價(jià)在早盤交易中暴跌40%。
ADC-1013是一款CD40激動(dòng)劑抗體，也是Alligator的先導(dǎo)資產(chǎn)?，F(xiàn)在，該公司不得不尋找新的合作伙伴或資金來(lái)開發(fā)這款藥物。不過(guò)，截止6月底，Alligator銀行存款僅剩3700萬(wàn)美元。有分析師認(rèn)為，如果不對(duì)ADC-1013重新設(shè)計(jì)，該公司可能很難找到新的合作伙伴。
Alligator首席執(zhí)行官Per Norlén在聲明中表示：“我們對(duì)ADC-1013的抱負(fù)是創(chuàng)造一種能刺激免疫系統(tǒng)而不會(huì)引起不良系統(tǒng)性副作用的CD40抗體，當(dāng)前的數(shù)據(jù)包表明我們已經(jīng)成功了。觀察到的輕微副作用以及臨床效益的早期跡象增強(qiáng)了我們的信心。我們對(duì)與強(qiáng)生在合作開發(fā)ADC-1013方面取得的進(jìn)展感到非常滿意，但同時(shí)也能夠理解強(qiáng)生優(yōu)先配置研發(fā)項(xiàng)目的需求。”
對(duì)事實(shí)的進(jìn)一步調(diào)查顯示，Alligator缺乏樂觀的理由。一項(xiàng)針對(duì)95例實(shí)體瘤患者的I期研究結(jié)果顯示，僅僅在一例腎細(xì)胞癌患者中觀察到了部分緩解。Leerink分析師將Apexigen公司的CD40激動(dòng)劑單抗APX005M與ADC-1013進(jìn)行了比較。在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)Ib期研究中，用于一線治療轉(zhuǎn)移性胰 腺癌時(shí)，兩種APX005M方案（APX005M+標(biāo)準(zhǔn)化療[吉西他濱和nab-紫杉醇]，APX005M+標(biāo)準(zhǔn)化療+Opdivo）取得了非常強(qiáng)勁的數(shù)據(jù)，總緩解率達(dá)到54%。在另一項(xiàng)黑色素瘤臨床試驗(yàn)中，APX005M與Opdivo聯(lián)合使用的總緩解率為17%。
CD40是免疫系統(tǒng)中的一種關(guān)鍵免疫共刺激受體，存在于免疫系統(tǒng)中抗原提呈細(xì)胞（APC）的表面，在先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)機(jī)制的激活中起著關(guān)鍵作用。通過(guò)藥物激活CD40可模擬內(nèi)源性免疫激活過(guò)程，從而活化內(nèi)源性免疫系統(tǒng)，扭轉(zhuǎn)癌癥患者的免疫抑制作用。
目前，已有多家藥企涉足CD40靶點(diǎn)，包括羅氏和西雅圖遺傳學(xué)公司。除了Apexigen和Alligator披露的早期數(shù)據(jù)外，其他CD40激動(dòng)劑似乎沒有其他的臨床結(jié)果。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)clinicaltrials.gov的信息，羅氏selicrelumab和艾伯維ABBV-428的臨床研究將于今年結(jié)束。
Leerink分析師認(rèn)為，APX005M與ADC-1013相比，其更好的早期療效可能是由于前者與FcyRIIb受體的緊密結(jié)合，從而導(dǎo)致更好的交聯(lián)并增強(qiáng)對(duì)CD40的激動(dòng)作用。CD40激動(dòng)劑在聯(lián)合治療方案中具有前景，但也有藥企認(rèn)為，僅僅將兩個(gè)單克隆抗體進(jìn)行簡(jiǎn)單組合是不夠的。Biontech正在開發(fā)一款六價(jià)CD40激動(dòng)劑HERA-CD40L，目前仍處于臨床前階段。
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