正常來說，被稱為巨噬細胞的免疫細胞會檢測到癌細胞，然后吞噬并消滅它們。然而，近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞能夠通過過表達一類釋放“別吃我”信號的抗吞噬蛋白來躲避巨噬細胞的清除，最為大家所熟知的這類蛋白是CD47。
CD47廣泛表達在正常細胞表面，通過與巨噬細胞表面的SIRPα結(jié)合釋放“別吃我”信號，從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。不幸的是，癌細胞也學(xué)會了這一機制：在表面表達豐富的CD47，使巨噬細胞把它們當(dāng)作正常細胞，從而躲避被“吃掉”的命運。
基于對癌細胞這類免疫逃逸機制的認(rèn)識，科學(xué)家們設(shè)計出了一些阻斷癌細胞上“別吃我”信號與其表達在巨噬細胞上的受體相互作用的抗體。這些抗體已在多種癌癥中顯示了治療潛力，如2017年3月，來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們曾在Science Translational Medicine上發(fā)表了一項引發(fā)小轟動的成果：研究發(fā)現(xiàn)，CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內(nèi)安全、有效地治療5種侵襲性兒童腦瘤；此外，去年11月，發(fā)表在NEJM上的一項Ib期臨床試驗證實，Hu5F9-G4在與利妥昔單抗聯(lián)合時對淋巴瘤患者有治療效應(yīng)。
不過，一些研究也顯示，僅僅阻斷CD47并不總是能恢復(fù)巨噬細胞的抗癌作用。上述Science Translational Medicine論文的共同作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和發(fā)育生物學(xué)教授Irving L. Weissman博士認(rèn)為，并不是所有患者都對CD47抗體有響應(yīng)，表明一些患者的癌細胞可能存在其它抗吞噬蛋白。因為如果癌細胞能夠在巨噬細胞存在的情況下生長，它們一定會發(fā)出某種信號，阻止這類免疫細胞的攻擊。
7月31日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，Weissman博士團隊發(fā)現(xiàn)，CD24是卵巢癌和乳腺癌細胞表達的另一種“別吃我”信號蛋白（屬于先天免疫檢查點），被癌細胞用來保護自己，是開發(fā)癌癥免疫療法一個非常有前途的靶點。
CD24，全稱為cluster of differentiation 24，又稱熱穩(wěn)定抗原，是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白，已知與先天免疫細胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）相互作用，以抑制響應(yīng)感染、敗血癥、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎癥反應(yīng)。然而，也有研究顯示，CD24表達于多種實體腫瘤，但該分子在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)中的作用尚未被證實。
這項新研究證實，腫瘤表達的CD24通過與表達在腫瘤相關(guān)巨噬細胞上的抑制性受體Siglec-10相關(guān)作用，促進了免疫逃逸。多種腫瘤過表達CD24，且腫瘤相關(guān)巨噬細胞上表達了高水平的Siglec-10。通過對CD24或Siglec-10進行基因消融或使用抗體阻斷CD24-Siglec-10相互作用，研究中所檢測的所有表達CD24的人類腫瘤中巨噬細胞的吞噬作用均顯著增強。
“如果我們將來自患者的癌細胞與巨噬細胞混合在一個培養(yǎng)皿中，然后阻斷CD24與Siglec-10之間的相互作用，巨噬細胞就會像在自助餐上一樣狼吞虎咽地吞噬癌細胞。”研究者們解釋道。
研究中，科學(xué)家們還將人類乳腺癌細胞移植入小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，CD24信號被阻斷后，小鼠免疫系統(tǒng)的巨噬細胞恢復(fù)了抗癌作用。針對CD24的基因消融或治療性阻斷誘導(dǎo)了巨噬細胞依賴性腫瘤生長減緩以及生存時間延長。
該研究獲得的另一個有趣發(fā)現(xiàn)是，CD24信號似乎常常以與CD47信號互補的方式發(fā)揮作用。有些癌癥，如血癌，似乎對CD47信號阻斷療法非常敏感，但對CD24信號抑制劑卻不敏感，而一些其它癌癥，如卵巢癌，情況正好相反。這表明，CD24可能是一個主要的“別吃我”信號。
總結(jié)來說，該研究顯示，CD24是一種在多種癌癥中高表達的抗吞噬信號，阻斷CD24有望成為一種新型免疫療法。科學(xué)家們希望阻斷CD24信號的療法能夠追隨抗CD47療法的步伐，首先在臨床前研究中進行安全性測試，然后在人體中進行安全性和有效性的臨床試驗。
“尤其讓我們感興趣的是，卵巢癌和三陰性乳腺癌這兩種難治的癌癥均能被CD24抑制劑大大影響。這表明，我們可能抓住了這些高危癌癥的弱點。”Weissman博士說。
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