從20世紀(jì)80年代開始，研究人員就提出了一種理念，即對患者自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾使其有效抵御機(jī)體感染和腫瘤，但截至目前為止，修飾后的T細(xì)胞仍然無法像天然T細(xì)胞一樣有效發(fā)揮作用，這無疑限制了其在臨床中使用的價值。近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來自慕尼黑工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家們通過利用新型的CRISPR-Cas9基因編輯工具成功對T細(xì)胞進(jìn)行工程化修飾，使其更像機(jī)體生理性質(zhì)的免疫細(xì)胞。
目前有兩種形式的T細(xì)胞療法，即受體接受來自供體的細(xì)胞，或提取受體機(jī)體的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行遺傳重編程使其能夠有效抵御感染和腫瘤。雖然第一種方法被證明在臨床模型中是非常成功的，但重編程T細(xì)胞的手段目前仍然存在一定問題。
修飾T細(xì)胞受體
研究者Dirk Busch教授表示，這項(xiàng)研究中，我們利用基因剪刀CRISPR-Cas9技術(shù)首次開發(fā)出了與機(jī)體天然副本非常相似的修飾T細(xì)胞，其或能幫助解決很多臨床問題。常規(guī)的方法和新方法都能夠靶向作用T細(xì)胞受體，該受體位于細(xì)胞表面，其能識別病原體或腫瘤細(xì)胞相關(guān)的特殊抗原，以便T細(xì)胞進(jìn)行攻擊；每一個受體都由兩種互聯(lián)的分子鏈組成，每一條鏈的遺傳信息都能被遺傳修飾產(chǎn)生新型手提，從而識別任何抗原，以這種方式，研究人員就能夠?qū)崿F(xiàn)對T細(xì)胞的重編程。
利用CRISPR-Cas9基因剪刀來實(shí)現(xiàn)定向交換
常規(guī)方法的問題在于，新受體的遺傳信息會被隨機(jī)插入到基因組中，這就意味著，T細(xì)胞會由新舊受體同時產(chǎn)生，或者受體僅有一條舊鏈或一條新鏈；因此，細(xì)胞就并不會像機(jī)體天然的生理性T細(xì)胞一樣有效發(fā)揮作用了，而且其還會以不同的方式被控制，此外，鏈的混合還會誘發(fā)危險的副作用產(chǎn)生。研究者Kilian Schober解釋道，利用CRISPR技術(shù)，如今我們就能夠利用新的受體來完全替代天然受體，因?yàn)槲覀兡軌驅(qū)⑵洳迦氲交蚪M中的相同位點(diǎn)，此外我們還能夠移除兩條鏈的信息以便不再摻入任何混合的受體。
接近天然的屬性
研究者解釋道，這種新修飾的T細(xì)胞的優(yōu)勢在于其更像機(jī)體中天然的生理性T細(xì)胞，而且還能被靈活改變，其能夠像生理性的細(xì)胞一樣被控制，同時擁有相同的結(jié)構(gòu)，并能被遺傳修飾，在細(xì)胞培養(yǎng)物中，T細(xì)胞能夠以一種幾乎完全與天然T細(xì)胞一樣的方式被修飾。
最后研究者Dirk Busch表示，另外一個優(yōu)勢在于，這種新方法能夠促進(jìn)多個T細(xì)胞被同時修飾，以便其能夠識別不同的靶點(diǎn)并能被組合使用；這對于癌癥療法的開發(fā)非常重要，因?yàn)槟[瘤往往具有高度的異質(zhì)性；后期研究人員計劃在臨床前小鼠模型中調(diào)查這種新修飾的細(xì)胞及其特性，這或許是未來進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵一步。
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