β-血紅蛋白病，例如鐮狀細胞?。⊿CD）和β-地中海貧血是非常常見的單基因疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，嚴重危害人類健康。
目前，β-血紅蛋白病的唯一治療方法是同種異體干細胞移植，但這種療法具有明顯的并發(fā)癥風險，而且還受到供體可獲得性的限制。干細胞基因治療的最新進展為其他治療方法帶來了希望，其中一些正在進行臨床研究。
2019年7月31日，弗雷德哈欽森癌癥研究中心的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表了題為：Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates 的研究論文。
該項最新研究使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)編輯長壽命血液干細胞，刪除了一段通常會關(guān)閉胎兒血紅蛋白表達的DNA序列，使紅細胞持續(xù)產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白，逆轉(zhuǎn)了幾種血液疾病(包括鐮狀細胞病和地中海貧血)的臨床癥狀。
這是首次專門編輯成人血液干細胞的一個特殊細胞群的基因。成人血液干細胞是血液和免疫系統(tǒng)中所有細胞的來源。研究表明，靶向干細胞的有效修飾可以降低血液病和其他疾病的基因編輯治療的成本，同時降低可能發(fā)生的不良影響的風險。
在這項臨床前研究中，研究人員選擇了一種與鐮狀細胞病和β-地中海貧血相關(guān)的基因。其他研究表明，通過重新激活一種血紅蛋白，可以逆轉(zhuǎn)這些癥狀。這種血紅蛋白在胎兒發(fā)育過程中起作用，但在我們一歲生日時就被關(guān)閉了。因此，胎兒血紅蛋白(HbF)的活化正被作為血紅蛋白病的治療策略。
該研究中，研究人員使用非人類靈長類動物(NHP)自體移植模型，利用造血干細胞和祖細胞(HSPCs)的基因編輯，評估該方法對血紅蛋白病的治療潛力。這個臨床前模型密切復(fù)制了人類干細胞移植的參數(shù)(造血恢復(fù)動力學、免疫表型標記物、細胞因子間的交叉反應(yīng)性等)，并提供了一個監(jiān)測長期移植和外周血血紅蛋白(PB)生成的機會。利用該模型，研究人員確定了一個造血干細胞(HSC)富集的靶細胞群(CD34+CD90+CD45RA-)，該細胞群是快速、短期和持久的多系造血重建所必需的。
研究人員證明了1）移植后，CRISPR-Cas9編輯的非人靈長類動物造血干細胞和祖細胞可復(fù)制和穩(wěn)定植入1年以上，2）胎兒血紅蛋白的持續(xù)性活化與體內(nèi)的編輯程度相關(guān)，3）通過靶向富含HSC的CD34+ CD90+ CD45RA-群體，靶細胞數(shù)量減少10倍以上。這些結(jié)果表明，CRISPR-Cas9編輯的造血干細胞和祖細胞可以在大動物模型中穩(wěn)定植入，移植1年后，在外周血中可以檢測到超過25%的編輯頻率。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于促進基于造血干細胞和祖細胞的血紅蛋白病和其他遺傳疾病編輯方法的臨床轉(zhuǎn)化。
“通過證明如何對這組經(jīng)過挑選的細胞進行有效的編輯，我們希望能將同樣的方法用于治療艾滋病和某些癌癥等疾病。針對這部分干細胞可能會幫助數(shù)百萬血液疾病患者。”通訊作者Hans-Peter Kiem博士說道。
“這種方法不僅能夠有效地編輯細胞，還展示了它們在高水平上的高效移植，這給了我們很大的希望，我們可以把它轉(zhuǎn)化為一種有效的治療人類的方法。”“20%含有胎兒血紅蛋白的紅細胞——我們用這種方法觀察到的——將接近足以逆轉(zhuǎn)鐮狀細胞病癥狀的水平。”
“由于CRISPR技術(shù)仍處于早期開發(fā)階段，證明我們的方法是安全的非常重要。我們在編輯過的細胞中沒有發(fā)現(xiàn)有害的靶外突變，我們目前正在進行長期的跟蹤研究，以證實沒有任何不希望看到的影響。”第一作者Olivier Humbert博士說。
這是科學家首次專門編輯一小部分血細胞的研究，Kiem的團隊在2017年發(fā)現(xiàn)這些血細胞只負責整個血液和免疫系統(tǒng)的再生。他的團隊將這組被挑選出來的細胞區(qū)分為CD90細胞，CD90細胞是以一種蛋白質(zhì)標記物命名的，這種標記物將它們與其他血液干細胞(另一種蛋白質(zhì)標記物CD34所知)區(qū)分開來。
這種干細胞群的自我更新特性使它們成為一種強大的潛在基因治療候選者，因為它們可以長期產(chǎn)生這些轉(zhuǎn)基因血細胞，從而可以終生治愈疾病。由于它們僅占所有血液干細胞的5％，因此使用基因編輯機器對其進行定位將需要更少的供應(yīng)并且可能成本更低。
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