還有多少人記得四年前的7.22？

       我不是說這個日子，而是當時那種風暴襲來的風雨飄搖感?，F(xiàn)在你們再想起來會是種什么感覺呢？是惆悵，遺憾，感謝還是什么？

       2015年7月22日，那是個周三，原國家食藥總局發(fā)出臨床試驗數據核查公告（2015年第117號），組織對已申報生產或進口的待審藥品開展臨床試驗數據核查工作。當年8月，藥監(jiān)局主要領導在系統(tǒng)內電視電話會議發(fā)言，藥物臨床試驗中的問題比較嚴重，不規(guī)范、不完整的問題非常普遍，不可靠、不真實、弄虛作假的問題確實存在，已經嚴重影響了藥品審評審批的正常進行。

       117號公告要求1622個臨床試驗項目自查，如有問題主動撤回。如果在規(guī)定時間沒有提交報告或撤回的，總局將進行飛行檢查，一旦查出問題，“3年內不受理其申請”“吊銷藥物臨床試驗機構的資格”“列入黑名單”。

       之前那位發(fā)言的領導還強調，藥物臨床試驗中的問題嚴重破壞了審評審批的正常秩序，做好這次對臨床試驗數據自查核查工作，對今后我國藥物研發(fā)和創(chuàng)新會起到非常積極的作用，對產業(yè)轉型升級、公眾用藥保障等帶來很好的影響。

       臨床試驗項目的核查以前不是沒有過，一開始，大家沒覺得有多嚴重。“大不了改改再交”。還有人評論，這不過是“快刀斬亂麻”的一時之技，用不了太擔心。

       第一個月，申請人撤回的品種只占到1622種的20%，大家左顧右盼希望這陣風早點過去。

       2015年8月28日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于藥物臨床試驗數據自查情況的公告》發(fā)布，共有1094個品種提交了自查資料，317個產品撤回，193個產品申請臨床試驗豁免。

       但很快，有人覺得不對勁了。

       8月之后，原CFDA先后發(fā)布了多個不予批準的公告，包括《關于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準的公告》（2015年第229號）、《關于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準的公告》（2015年第260號）、《關于7家企業(yè)6個藥品注冊申請不予批準的公告》（2016年第92號）。一下發(fā)布了30個不予批準的注冊申請。

       大家害怕的并不是藥品注冊申請不予批準的處罰，而是食藥總局的“三年禁令”。要知道當時CFDA規(guī)定對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數據真實性存在問題的相關申請人，3 年內不受理其申請。

       企業(yè)大規(guī)模注冊申請撤回潮就此開始。

       9月24日食藥總局聯(lián)合衛(wèi)計委、總后勤部衛(wèi)生部發(fā)出關于開展藥物臨床實驗機構自查的公告（2015年第197號）[ 2015年9月24日國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會 中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部關于開展藥物臨床試驗機構自查的公告（2015年第197號）]，要求藥物臨床試驗機構配合藥品注冊申請人做好臨床試驗數據自查工作，進一步加大了自查核查的工作的力度。

       接下來的10月15日、11月6日CFDA陸續(xù)發(fā)出210號、222號公告，公布撤回注冊申請的18個品種和對應企業(yè)的名稱。

       后來，這次事件變成了醫(yī)藥界有名的“722慘案”。歷史上的慘案，無外乎是血洗、侵略和掠奪幾種。但722不同，它以一種看似殘酷、兇狠的手法，將中國漏洞百出的藥品監(jiān)管體系徹底地暴露在世人面前。而揭開滿目瘡痍的正是監(jiān)管者自己。

       享有醫(yī)藥健康是公民的基本權利，政府理所應當為這種權利提供保障，有所付出，但不是所有的政府機構都有這樣的勇氣來“革自己的命”。

       自查之后便是自上而下的核查。2015年11月10日，食藥總局發(fā)布藥物臨床試驗數據現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號），表明了“逢審必查”的決心。

       短短一個月時間，食藥總局一下發(fā)出三份核查公告，詳細描述了涉及32家企業(yè)共計30個注冊申請臨床試驗數據不真實、不完整的具體情況，作出不予批準的決定，責成相關省對涉及的企業(yè)、醫(yī)療機構、CRO立案調查。

       三份公告分別為：2015年11月11日國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準的公告、2015年12月9日國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準的公告和2016年4月28日總局關于7家企業(yè)6個藥品注冊申請不予批準的公告。

       行業(yè)內叫苦不迭，多少個周末無休，甚至有些被“誤傷”的。

       2015年12月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局召開藥物臨床試驗數據核查工作座談會。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫(yī)院負責人、10家大型醫(yī)藥企業(yè)負責人和協(xié)會代表，圍繞藥物臨床試驗數據核查發(fā)現(xiàn)的問題、下一步核查工作提出建議和意見。

       會上大家神情凝重，也坦誠，核查中出現(xiàn)的數據不真實、不規(guī)范、不完整現(xiàn)象，暴露出醫(yī)藥研發(fā)中存在的種種問題，反映出企業(yè)、醫(yī)療機構、CRO等各方責任缺失，必須深刻反思、總結教訓。“核查中的陣痛，是醫(yī)藥行業(yè)重生的必經過程。”

       時任局長畢井泉在座談會上表示，對核查中出現(xiàn)的問題，一要嚴懲故意造假，允許規(guī)范補正。要嚴格區(qū)分數據不真實和不規(guī)范、不完整兩類性質不同的問題。對藥物臨床試驗數據造假的，不得混同不規(guī)范問題，大事化小、重事輕處；對不規(guī)范問題，要防止錯判為數據造假。對不規(guī)范、不完整的問題，允許企業(yè)重新自查，補充完善后重報。二是不追求撤回數量，只看數據真假完整規(guī)范。

       他還強調，對目前待審的藥品上市申請，是否撤回由申請人在自查基礎上自主決定，任何單位不得強制要求申請者撤回。個別醫(yī)療機構以停止采購企業(yè)藥品強制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。對臨床試驗數據核查中未發(fā)現(xiàn)真實性、完整性、規(guī)范性問題的注冊申請，總局將加快審評審批。

       一周后，2015 年 12 月 31 日，申請人主動撤回藥品注冊申請達 1009 個，涉及藥品企業(yè)數百家。

       到了2016年，原本以為“運動式”的執(zhí)法就要過去了，卻沒想到幾乎變成了常態(tài)化。

       2017年6月8日人民法院人民檢察院發(fā)布關于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋，正式把臨床試驗數據造假行為歸入刑事犯罪。

       至此，為期兩年的臨床數據核查告一段落。

       兩年中，食藥總局專門發(fā)出臨床數據核查的公告、通知28個，派出檢查員1635人次，核查注冊申請313個，其中新藥注冊申請 94 個，仿制藥注冊申請 37 個，進口藥注冊申請 182 個。核查藥物臨床試驗機構 763 家次，生物樣本分析單位 121 家次，分布于全國 28個省、自治區(qū)和直轄市。

       而在已核查的 313 個藥品注冊申請中，有 38 個注冊申請的臨床試驗數據涉嫌數據造假，其中新藥注冊申請 16 個，仿制藥注冊申請 17 個，進口藥注冊申請 5 個。總局已發(fā)布公告，對其中30 個注冊申請作出不予批準的決定，并對其中涉嫌數據造假的 11個臨床試驗機構及合同研究組織(CRO)予以立案調查。其余 8 個注冊申請的核查資料正在按程序處理。

       2017年6月29日總局發(fā)出106家企業(yè)撤回135個藥品注冊申請的公告（2017年第80號），這也是總局最后一次公布撤回品種。

       無處不在的臨床試驗造假

       有時我會在想，如果沒有藥監(jiān)局這一次疾風驟雨式的核查，人們會關注到臨床試驗造假和質量低下的問題嗎？或許像所有的痼疾一樣，行內人早已心知肚明，只等著哪天膿瘡被捅破的時候。

       回望美國FDA的歷史也是如此，1940年代，進行對照試驗只是停留在書本上的理論。盡管藥品大規(guī)模用在人身使用前，必須證明其安全性，但當時的規(guī)定排除了藥物臨床試驗。沙利度胺（反應停）事件就是在那時候發(fā)生的。之后的二三十年，人們不斷在實踐中學到試驗失敗的原因。直到1970年，F(xiàn)DA才發(fā)布了第一本有關“完善和良好對照試驗”的指導手冊，也即我們現(xiàn)在常說的GCP指導原則。

       在之后的幾十年，即便人們小心翼翼執(zhí)行每一步規(guī)范，研究人員不得不面對的事實仍是：40%的新藥都會在人體上發(fā)生**反應。

       藥品安全的首要原則是，真實性有效性只能來自有良好對照的科學試驗，其他信息都不夠可靠。歷史上一次次重演的悲劇已經清楚地告訴我們，病人的證詞、醫(yī)生的臨床經驗，學者的意見都是靠不住的。

       這給美國社會帶來的改變是徹底的，1970年代，藥物臨床試驗研究讓大約300種無效/毒副作用大的藥品從美國市場上徹底消失了，對FDA和美國社會來說，都是極大的勝利。因為，“20世紀50年代獲準上市的多種藥品大部分都銷聲匿跡，因為這些都是垃圾，沒有一種有重要療效”。

       盡管FDA已經成為全世界最受尊敬和最有影響力的審評機構，但仍不免漏過問題項目的申請。FDA對其1998到2013年間的650份研究進行核查發(fā)現(xiàn)，接近十分之一存在問題，22個存在錯誤的信息，14個沒有報告不良反應，還有42個違背臨床試驗規(guī)范，35個試驗記錄錯誤，30個沒有保護好患者安全或沒做知情同意。

       回到中國，進步時代的歷程也是相似的。2013年，《中國臨床藥理學雜志》調查顯示，在臨床試驗階段47.8%的試驗實施過程違規(guī)，85.7%的試驗記錄存在問題。這和2015年開始的大規(guī)模自查核查結果類似。

       我們看到，在2015年117號公告中列出的1622個申報中，扣除不需要臨床試驗的193個，需要核查1429個，申請人自查主動撤回1222個，不批準5個（包括未報自查報告不批準10個，現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)數據不真實、不完整不予批準30個，藥品評審中心直接不予批準15個），撤回和不予批準的總數為1277個，占應當核查的比重為89.4%。

       問題的嚴重性可見一斑。從當時CFDA三期核查公告揭示出來的情況看，核查的所有申報項目幾乎都存在不真實、不完整的問題。有的選擇性使用數據，棄用數據；有的原始數據丟失，數據不能溯源；有的把同種藥品分為試驗藥品與對照藥品，自己與自己對照；還有的分析儀器出廠時間晚于使用儀器分析數據的時間；有的多人血樣抽取時間均為同一時間等。很多申請的數據編造痕跡明顯，完全不能支持其申報藥品的安全有效的結論。如果這些藥品都上市了，會給社會帶來多少的隱患呢？

       風暴過去，學術界關注臨床試驗質量的研究人員也越來越多了。

       2018年6月，中國循證醫(yī)學雜志刊登過一篇文章，作者隨機選擇從2016年3月15日至12月31日在中國臨床試驗注冊中心注冊的臨床試驗進行研究。研究者對其中隨機對照試驗的研究計劃書按照“臨床隨機對照試驗計劃書制訂指南（SPIRIT）”，包括對數據管理制度、原始數據共享聲明進行評估。結果發(fā)現(xiàn)，從該時間段注冊的2205個試驗中按 1∶4 的比例隨機抽取了457個試驗，其中393個為治療性的隨機對照試驗。其中僅有4 個試驗為質量（1.02%），21個較好（5.34%），除國家新藥臨床試驗基地所編制的研究計劃書質量較高外，大部分臨床研究計劃書質量低、缺乏專業(yè)的數據管理制度。

       初嘗果實

       在問到這兩年臨床試驗的質量和以前相比如何時，幾位創(chuàng)新藥公司的老總不約而同地說，明顯提高，大規(guī)模的不正規(guī)從面上消失了。

       截止2018年12月31日，據國家藥品監(jiān)督管理局數據顯示全國已有825家醫(yī)療機構及所列專業(yè)通過藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查。其中北京市、廣東省、江蘇省、上海市、山東省藥物臨床試驗機構數量位全國前五名，共通過326家醫(yī)療機構。而在2011~2016的五年間，我國臨床試驗的機構維持也只從436上漲到478家。

       現(xiàn)行《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》為2003年9月1日版。國家藥監(jiān)局曾在2015年2月6日、 2016年12月2日等發(fā)布了征求意見稿，在2017年參照ICH-GCP的內容和格式重新進行修訂。

       自查核查明顯加速了審評積壓的清理速度。2018年底排隊等待審評審批的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至3440件，藥審中心各類注冊申請按時限審評審批率已超過90%，基本完成了44號文件確定2018年實現(xiàn)按規(guī)定時限審批的工作目標。

       CDE在2018年度總結時有這樣一張圖，我想制圖的時候，他們應該是輕快的。

       可以說，2015年食藥總局開啟的核查風暴，對打擊藥物研發(fā)數據造假發(fā)揮了重要作用。但打擊藥物研發(fā)數據造假，營造誠實守信的藥品研發(fā)環(huán)境，需要法律制度的完善，職業(yè)化檢查員隊伍的建立，藥品審評審批與數據核查、造假犯罪調查的密切結合，藥品企業(yè)研發(fā)能力和技術水平的提高，臨床試驗機構的管理和研究者合規(guī)意識的增強，藥物臨床實驗的信息公開和社會監(jiān)督等多方面的制度建設和共同努力。

       唯一遺憾的是改革的先行者已經不再執(zhí)掌權力，一些遠大的規(guī)劃可能就此戛然而止，接下來的更多努力要依靠行業(yè)里的每一位。

       但畢竟，我們有了一個好的開端。