實(shí)驗(yàn)室小鼠一直是生物醫(yī)學(xué)研究的支柱，已然成為免疫學(xué)領(lǐng)域許多重要發(fā)現(xiàn)的工具。但它也有局限，很多在小鼠實(shí)驗(yàn)中有效的藥物折戟在人體試驗(yàn)中。最近有研究表明，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室小鼠離自然環(huán)境條件太遠(yuǎn)，不能真實(shí)地反映現(xiàn)實(shí)生活中的哺乳動(dòng)物（如人類(lèi)）的生理機(jī)能。研究人員逐漸開(kāi)始意識(shí)到，微生物組等環(huán)境因素也可能會(huì)產(chǎn)生影響。
近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的研究人員通過(guò)將實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的小鼠（lab mice）的胚胎植入到野生小鼠（wild mice）體內(nèi)，由此產(chǎn)生了一種名為“wildling”的新小鼠模型。它不僅獲得了野生小鼠的微生物和病原體，還保持了實(shí)驗(yàn)室小鼠的基因，更適合用于藥物研究。在兩項(xiàng)臨床前研究中，新小鼠模型準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了人體免疫反應(yīng)，而實(shí)驗(yàn)室小鼠卻沒(méi)能做到這一點(diǎn)。該研究由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所（NIDDK）的科學(xué)家所領(lǐng)導(dǎo)，研究結(jié)果在線發(fā)表在《Science》雜志上。
新型小鼠模型
微生物群是指生活在人體和動(dòng)物體內(nèi)外的數(shù)萬(wàn)億微生物，如細(xì)菌、真菌和病毒，它們?cè)诒３置庖呦到y(tǒng)健康方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
該研究的資深作者、NIDDK肝病科免疫學(xué)科主任Barbara Rehermann博士說(shuō)：“我們想要?jiǎng)?chuàng)造一種更像在野外發(fā)現(xiàn)的小鼠模型。我們的理論基礎(chǔ)是，通過(guò)與現(xiàn)實(shí)世界中不同的微生物接觸，野生小鼠和人類(lèi)的免疫反應(yīng)以及微生物群可能更為相似。”
Rehermann和該研究的主要作者、NIDDK博士后研究員Stephan Rosshart長(zhǎng)期致力于改善人類(lèi)復(fù)雜疾病的動(dòng)物模型。2017年，他們領(lǐng)導(dǎo)的研究顯示，將野生小鼠的腸道微生物群轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)，可以幫助小鼠在其他致命的流感病毒感染中存活，并對(duì)抗結(jié)腸直腸癌。
在最新的研究中，研究人員將最常用的實(shí)驗(yàn)室小鼠品系（C57BL / 6小鼠）的胚胎移植到雌性野生小鼠體內(nèi)，然后雌性野生小鼠生下并培育出新小鼠模型。研究人員和他們的合作者比較了新小鼠模型、野生小鼠和實(shí)驗(yàn)室小鼠的微生物群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新小鼠模型獲得了野生小鼠的微生物和病原體，它們?cè)谀c道、皮膚和陰道中存在的微生物的數(shù)量和種類(lèi)，與野生小鼠非常相似。
“健康的微生物組不僅對(duì)免疫系統(tǒng)很重要，對(duì)消化、新陳代謝甚至是大腦都很重要。”最近在NIDDK完成研究并將在德國(guó)開(kāi)設(shè)新實(shí)驗(yàn)室的Rosshart說(shuō)：“新小鼠模型可以幫助我們更好地了解導(dǎo)致疾病的成因，以及可以保護(hù)我們免受疾病影響的因素，從而有益于生物醫(yī)學(xué)研究的許多領(lǐng)域。”
研究人員還測(cè)試了新小鼠模型微生物群的穩(wěn)定性和恢復(fù)力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)微生物群在五代中保持穩(wěn)定，能夠抵御環(huán)境挑戰(zhàn)。例如，當(dāng)在給予抗生素七天后，實(shí)驗(yàn)室小鼠的腸道菌群發(fā)生變化并且沒(méi)有恢復(fù)；而新小鼠模型的微生物群完全恢復(fù)。此外，當(dāng)喂食10周高脂肪飲食時(shí)，實(shí)驗(yàn)室小鼠的微生物群顯著改變，并且再也沒(méi)有回到基線水平；新小鼠模型的微生物群僅在飲食結(jié)束后不久發(fā)生輕微改變，并且但是不久很快就恢復(fù)了。研究人員認(rèn)為，如果廣泛使用新小鼠模型，該模型的穩(wěn)定性和適應(yīng)性可以提高生物醫(yī)學(xué)研究的有效性和可重復(fù)性。
預(yù)測(cè)人類(lèi)免疫反應(yīng)
除此之外，為了弄清新小鼠模型的臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)，Rosshart的研究小組還選擇了兩種免疫系統(tǒng)靶向治療方法，測(cè)試了新小鼠模型對(duì)人類(lèi)的免疫反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力。
第一個(gè)實(shí)驗(yàn)測(cè)試了單克隆抗體CD28SA（靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）。在1999年發(fā)表的原始小鼠研究中，接受治療的小鼠顯示T細(xì)胞增殖并抑制了炎癥。因此，研究人員認(rèn)為該抗體可以用于患有自身免疫性疾病或正在接受移植的患者。不幸的是，接受該藥物的第一批人類(lèi)患者的結(jié)果卻適得其反，試驗(yàn)停止了。當(dāng)Rosshart和他的團(tuán)隊(duì)重復(fù)這項(xiàng)研究時(shí)，實(shí)驗(yàn)室小鼠（C57BL / 6小鼠）顯示出此前原始小鼠所獲得的相同的陽(yáng)性反應(yīng)，而新小鼠模型則顯示了和人類(lèi)一樣的炎癥反應(yīng)。
隨后，研究小組進(jìn)行了第二個(gè)旨在治療膿毒癥的抗體研究，并看到了類(lèi)似的結(jié)果：實(shí)驗(yàn)室小鼠（C57BL / 6小鼠）表現(xiàn)出誤導(dǎo)性的陽(yáng)性結(jié)果，而新小鼠模型對(duì)治療作出與人類(lèi)相似的反應(yīng)。
因此，Rosshart團(tuán)隊(duì)從兩項(xiàng)研究中得出結(jié)論：用于靶向免疫反應(yīng)的藥物在臨床前試驗(yàn)中成功地治療了實(shí)驗(yàn)室小鼠，但最終未能對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生治療效果。在最新的研究中，研究人員使用相同的藥物治療新小鼠模型和實(shí)驗(yàn)室小鼠，只在新小鼠模型臨床試驗(yàn)中看到了類(lèi)似人類(lèi)的反應(yīng)。
“我們一直在努力尋找縮短早期實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)健康進(jìn)步之間差距的有效方法，新小鼠模型有可能做到這一點(diǎn)。”NIDDK主任Griffin P. Rodgers醫(yī)師表示，“新小鼠模型通過(guò)幫助預(yù)測(cè)人類(lèi)免疫反應(yīng)可以帶來(lái)重要的發(fā)現(xiàn)，從而幫助治療和預(yù)防疾病，并最終改善人類(lèi)健康。”
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