發(fā)現(xiàn)抗癌藥物新機制，有助于開發(fā)靶向藥物

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來源：細胞

2019-08-09

PARP抑制劑是一種分子靶向腫瘤藥物，用于治療卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突變。這些藥物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期臨床試驗中顯示出了良好的前景。它們是一種被稱為"精準醫(yī)學"的方法的一部分，這種方法的治療目標是基于基因、環(huán)境和生活方式等因素。

一項發(fā)表在《Nature Communications》上的新研究揭示了新一代癌癥藥物背后的機制，為更好的靶向治療打開了大門。

PARP抑制劑是一種分子靶向腫瘤藥物，用于治療卵巢癌患者的BRCA1和BRCA2基因突變。

這些藥物在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的晚期臨床試驗中顯示出了良好的前景。它們是一種被稱為"精準醫(yī)學"的方法的一部分，這種方法的治療目標是基于基因、環(huán)境和生活方式等因素。

"我們所做的是確定這些藥物是如何起作用的，"阿爾伯塔大學腫瘤學家和細胞生物學家Michael Hendzel說。"了解它們的工作原理將使我們能夠為它們提出新的應用，因此我們可以使這種藥物對盡可能多的患者盡可能有用。"

BRCA1或BRCA2基因突變的人在細胞修復DNA雙鏈斷裂的能力上存在缺陷，這增加了他們患乳腺癌的風險。PARP抑制劑利用這一弱點，進一步干擾被稱為聚ADP核糖聚合酶（PARP1和PARP2）的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被細胞用來修復正常發(fā)生的DNA日常損傷。當細胞不能自我修復時，它們就會死亡。正常細胞不受影響。

"細胞通常具有冗余性，舉例來說，如果它們在修復損傷的一種方法上有缺陷，它們可以用另一種方法來修復，" Hendzel解釋說。

"但當他們有這種缺陷時，你有一種藥物來干擾后備通路，然后你就殺死了那些細胞。"

這項研究是Hendzel的研究實驗室和Laval大學癌癥研究中心的Guy Poirier以及魁北克大學研究中心的Jean-Yves Masson 20年合作的結(jié)果。

PARP抑制劑是第一種利用合成致死過程開發(fā)的癌癥療法，在合成致死過程中，具有特定突變的癌癥對藥物的敏感性是正常癌細胞的許多倍。

Poirier說，目前所有癌癥臨床試驗中有1%涉及PARP抑制劑，它們可能是治療一些難以治療、侵襲性癌癥的關鍵。

他說："PARP抑制劑對其他治療方法沒有希望的癌癥有效，比如轉(zhuǎn)移性胰腺癌和抗去勢前列腺癌。"

直到現(xiàn)在，人們還不了解PARP抑制劑是如何干擾細胞修復的。新的研究表明，PARP蛋白調(diào)控DNA中的雙鏈修復，而抑制劑阻止了對消化掉一條DNA鏈的過程的控制，因此它可以與用來修復DNA鏈的副本相匹配。

在之前的研究中，hendzel，poirier和Masson首先證實PARP在雙鏈斷裂修復中起了作用。他們的新結(jié)果解釋了許多以前不了解的PARP抑制作用。

新的研究表明，現(xiàn)有的聯(lián)合癌癥治療方法有研究和改進的潛力。研究結(jié)果還預測了為了提高聯(lián)合治療的療效，PARP抑制必須具備哪些特性。目前有大量的臨床試驗將PARP抑制劑與放療或化療相結(jié)合。

"我們的工作解釋了為什么PARP抑制劑和放療是一個很好的組合，"Masson說。"事實上，PARP抑制劑會增加一些患者對放射治療的敏感性。"

Hendzel說："在我們通常擁有完整的人類癌癥基因組序列的時代，這項研究將使PARP抑制劑作為一種精確的藥物應用于聯(lián)合療法。"

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