2019年07月，CDE頒布了《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計和研究的一般要求》，為我們提供了較明確的關(guān)于刻痕片研究的法規(guī)基礎(chǔ)。QbD緩釋制劑模板中的緩釋片劑案例也為刻痕片，為此，本文通過QbD中刻痕片的研究示例來解析CDE頒布的指南要求。
研究對象
· 有掰片服用需求的產(chǎn)品：RLD說明書中如明確描述需進行分劑量使用的情況，比如有“可掰開服用或“半片”的描述；
· 產(chǎn)品開發(fā)過程中的各階段的代表性樣品均應(yīng)進行研究；
· 多規(guī)格的產(chǎn)品對于帶有功能性刻痕的各個規(guī)格均應(yīng)進行研究。
QbD中產(chǎn)品背景介紹
QbD中的RLD是一個已在FDA申報上市的某藥物（BrandMR Tablets），產(chǎn)品規(guī)格為10mg。RLD說明書中指出：本品成人的日服用量為10mg/天（即一天一片），日劑量可達到20mg；同時，對于老年患者，本品可掰成5mg服用。因此，對于本品RLD說明書中有明確的分劑量使用需求，本品仿制制劑應(yīng)進行刻痕片研究。
研究方式
口服固體制劑的整個研發(fā)歷程復(fù)雜，但可分為多個模塊進行研究，而本文僅結(jié)合《仿制口服 片劑功能性刻痕設(shè)計和研究的一般要求》對刻痕片的相關(guān)內(nèi)容進行簡單介紹。
分割方式
刻痕片在實際服用過程中可能會采用掰片以分割劑量服用，因此，片子需具有良好的分割性能，除需進行手工分割方式的考察外，同時還需采用一種機械的分割方式進行考察，如切片器、刀等，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。因此，掰片方式應(yīng)含有手工掰片和機械掰片（如采用切片器進行切片）。
QBD緩釋制劑指南中，檢測不同分割方式下產(chǎn)品的性能判斷是通過“分割重量損失”來考察的，考察方式參考下文中“分割重量損失”。
含量、重量差異或含量均勻度
根據(jù)《中國藥典》2015年版四部的要求，若片劑分割后部分的理論劑量小于25mg或主藥含量占比小于25%，應(yīng)進行含量均勻度的檢查。其他情況則可通過分割后部分的片重差異考察單位劑量均勻性。上述檢測時應(yīng)注意，測試時取每個片子中一個分割部分進行測試，其他部分不用。
QbD中是以USP<905>Uniformity of Dosage Units為參考，但兩國藥典對重量差異或含量均勻度的檢測要求基本是一致的，因此，在實際研究過程中不會有較大差異。
分割重量損失和脆碎度
分割重量損失和脆碎度都要求在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別進行相應(yīng)的檢測，其中分割重量損失要求分割后部分(二分片共30個半片，三分片共45個三分片)與15整片相比，重量損失應(yīng)控制在3.0%以內(nèi)，注意掰片過程中的藥片碎屑不應(yīng)參與計算重量損失；而分割部分的脆碎度檢測應(yīng)按照《中國藥典》中相關(guān)章節(jié)要求來。
崩解時限與溶出度
QbD中的藥品A是一種緩釋制劑，根據(jù)前文的工藝圖可看出，藥品A最終是由緩釋微丸壓片而得，這是一種“使用包衣后壓片技術(shù)的片劑”，因此，根據(jù)指導(dǎo)原則要求，需對分割部分進行溶出溶出曲線檢測，并與整片比較相似因子（f2），應(yīng)符合要求，以確保分割部分與整片在體內(nèi)能保持一致的釋放速度。若是速釋制劑，則對分割后的部分進行溶出度測試，溶出結(jié)果應(yīng)符合成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即可。
藥物A是一種緩釋片劑，但它的機理是藥物先經(jīng)過崩解釋放緩釋微丸后，由緩釋微丸再發(fā)揮緩釋作用，因此，它具有速釋制劑的崩解性質(zhì)。但是，無論是FDA發(fā)布的“TabletScoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”還是CDE最近發(fā)布的《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計和研究的一般要求》，均未對分割部分作出關(guān)于崩解時限的檢測要求，這是因為它們都對產(chǎn)品的溶出或溶出度作出了要求，但在研發(fā)過程中，崩解時限在多數(shù)情況下仍可幫助我們快速推測藥物釋放速度的快慢，可以作為一種溶出前期檢測的輔助手段，為此，QbD中的藥品A不僅檢測了整片與分割部分的溶出，還檢測了崩解時限。
后記
掰片設(shè)計增加劑量調(diào)整的靈活性，便于增加或減少劑量。相同的刻痕特征可以保證患者使用仿制片劑時能夠采用與RLD相同的方式進行片劑的分割，因此為了充分的保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的功能性刻痕應(yīng)該與參比制劑保持一致。但是，如果RLD參比沒有帶功能性刻痕設(shè)計，仿制片劑不建議設(shè)計刻痕；而沒有刻痕的片劑，也不推薦掰片服用。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
