近日，美國(guó)MD安德森癌癥中心發(fā)表在《Cell》雜志上的研究揭秘為什么有的胰 腺癌患者能夠“長(zhǎng)壽”，而大部分胰 腺癌患者只有普通短生存期。
胰 腺導(dǎo)管腺癌是最常見(jiàn)的一種胰 腺癌，大多數(shù)患者在確診時(shí)都處于晚期。只有9%的人能活到5年。早期癌癥可以通過(guò)手術(shù)切除，復(fù)發(fā)率高，中位生存期為24-30個(gè)月，因此胰 腺癌素來(lái)被冠以“癌癥之王”的稱號(hào)。
盡管胰 腺癌如此兇險(xiǎn)，但是還是有人在經(jīng)歷胰 腺癌手術(shù)后生存5年以上的時(shí)間，成為“胰 腺癌長(zhǎng)壽”人群?；蚪M分析表明“胰 腺癌長(zhǎng)壽”人群與普通短期患者基因組無(wú)明顯差別，那究竟是何原因呢？難不成是老天的眷顧？
答案當(dāng)然是否定的。
16S 分析揭秘
許多研究表明腸道微生物能夠影響癌癥免疫治療的工作機(jī)制，但很少有研究關(guān)注腫瘤中的細(xì)菌以及它如何影響患者的預(yù)后和生存。“我們知道胰 腺腫瘤上有細(xì)菌，所以我們想知道‘這些細(xì)菌在癌癥中起作用嗎?’”安德森癌癥醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)博士、該研究資深作者Florencia McAllister說(shuō)。
Florencia McAllister, M.D.
為了在胰 腺癌領(lǐng)域開(kāi)展首個(gè)此類研究，McAllister及其同事分析了長(zhǎng)期存活者與短期存活者腫瘤中的細(xì)菌DNA。在MD 安德森癌癥中心的隊(duì)列中，長(zhǎng)期存活者(22例)的中位生存期為10年，短期存活者(21例)的中位生存期為1.6年。另外在約翰?霍普金斯大學(xué)大學(xué)的驗(yàn)證隊(duì)列中，有15名患者的總體生存期大于10年，10名患者的生存期小于5年。
通過(guò)16S rRNA基因測(cè)序，研究小組發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期存活者的細(xì)菌種類比短期存活者的多樣性要多得多。僅用該多樣性指標(biāo)對(duì)MD 安德森癌癥中心患者進(jìn)行分層，顯示多樣性高的患者中位生存期為9.66年，多樣性低的患者中位生存期為1.66年。
菌群多樣性結(jié)果獨(dú)立于其他因素，如以前的治療方法、體重指數(shù)和抗生素的使用，使其成為外科患者生存的預(yù)測(cè)因素，也表明腫瘤微生物群在癌癥進(jìn)展中的潛在重要性。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，每個(gè)幸存者群體的細(xì)菌群落存在顯著差異。長(zhǎng)期存活者表現(xiàn)出相對(duì)豐富的假黃單胞菌、糖精多孢菌和鏈霉菌。這三種分類群的存在，以及克勞氏芽孢桿菌的存在，都預(yù)示著MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學(xué)的患者會(huì)有更好的結(jié)果。
特定的微生物群增強(qiáng)腫瘤的免疫攻擊
免疫組織化學(xué)顯示，在MD 安德森癌癥中心和約翰?霍普金斯大學(xué)的長(zhǎng)期存活者的腫瘤中，包括CD8+細(xì)胞在內(nèi)，T細(xì)胞密度更高，這結(jié)果與之前的研究一致——長(zhǎng)期存活者的免疫反應(yīng)更活躍。
McAllister和她的同事發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤的微生物群多樣性之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。進(jìn)一步分析表明，免疫浸潤(rùn)和T細(xì)胞活化與在長(zhǎng)期存活的腫瘤上發(fā)現(xiàn)的三種富集細(xì)菌類型有關(guān)。
由于腫瘤微生物組與免疫反應(yīng)之間存在明顯的聯(lián)系，研究小組開(kāi)始尋找改變腫瘤微生物組的方法。
McAllister說(shuō):“雖然不能直接調(diào)節(jié)腫瘤微生物群，但可以調(diào)節(jié)腸道微生物群。如果腸道和腫瘤微生物群之間存在相互作用，那可以間接地改變腫瘤微生物群。”
研究小組對(duì)三名手術(shù)患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細(xì)菌進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物群約占腫瘤微生物群的25%，但在正常的鄰近組織中卻沒(méi)有，這表明腸道中的細(xì)菌可以在胰 腺腫瘤中定植。
研究人員將晚期癌癥患者的糞便微生物群移植（FMT）到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)供體微生物群約占最終腫瘤微生物群的5%，但整個(gè)腫瘤微生物群的70%已被移植菌群改變。
McAllister說(shuō):“現(xiàn)在我們知道，通過(guò)FMT 可以完全改變腫瘤微生物組的細(xì)菌組成。”
通過(guò)糞便移植逆轉(zhuǎn)免疫抑制
接下來(lái)，研究小組將晚期胰 腺癌患者、存活五年以上且無(wú)疾病跡象的患者以及健康對(duì)照者的糞便移植到小鼠體內(nèi)。
五周后，接受晚期疾病患者FMT治療的小鼠的腫瘤比接受長(zhǎng)期存活者(平均體積小70%)或健康對(duì)照組(平均體積小50%)的小鼠大得多。
免疫分析顯示，與其他兩組相比，從長(zhǎng)期存活者那里接受FMT的小鼠，CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和活化程度明顯更高。接受晚期患者FMT治療的小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞增多，而這兩種細(xì)胞都抑制免疫反應(yīng)。
為了評(píng)估FMT的效果是否依賴于免疫系統(tǒng)，研究小組用長(zhǎng)期存活者的FMT治療了一組小鼠的T細(xì)胞，這完全阻斷了移植的抗腫瘤效果。
結(jié)語(yǔ)
以上結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)菌群的多樣性不僅能預(yù)測(cè)患者生存期，其特定成分還能特異性地調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)，從而影響腫瘤的發(fā)展及預(yù)后。更令人欣喜的是，通過(guò)改變腸道菌群組成能改變腫瘤內(nèi)菌群組成進(jìn)而改變癌癥進(jìn)展，F(xiàn)MT或?yàn)榻窈竽[瘤干預(yù)治療提供了新希望。
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