血友病作為一類遺傳性疾病，對于患者的健康影響巨大。國際醫(yī)療界和制藥行業(yè)通過持續(xù)努力，正為血友病患者提供更多的治療選擇。筆者根據國外文章進行編譯，期望可以為更多血友病患者和制藥同仁提供參考和借鑒。
血友?。╤emophilia）是一組性聯(lián)隱性遺傳的出血疾病，其臨床上分為血友病A[凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺陷癥] ，患病人數約占80%～85%，和血友病B[凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺陷癥]2型，患病人數約占15%～20%，它們分別由FⅧ和FⅨ基因突變所致。
血友病的主要病癥表現(xiàn)以及危害主要是出血，多為自發(fā)性或輕度外傷后出血不止。因此對于血友病，首選凝血因子進行治療。
目前全球上市的凝血因子產品有凝血因子Ⅶa、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和凝血酶原復合物, 主要以Baxalta、諾和諾德、拜耳、輝瑞、CSL五大巨頭為主導，典型的代表產品如：Baxalta公司的Advate/Recombinate（重組VIII因子），諾和諾德的Novoseven（重組活化VII因子），拜耳公司的KogenateFS（重組VIII因子），輝瑞的BeneFix（重組凝血因子IX），輝瑞的Xyntha/Refacto（重組VIII因子）以及CSL的Helixate(重組VIII因子)。2015年Biogen后來居上，率先上市了長效凝血因子Alprolix（長效Fc 融合蛋白，重組IX 因子）和Eloctate（長效Fc 融合蛋白，重組 VIII 因子），2016年拜耳的重組長效凝血因子 Kovaltry 也獲批上市，長效制劑凝血因子藥物的市場和地位不斷拓展和鞏固。
目前上述傳統(tǒng)治療藥物基本占據血友病治療市場97%的份額，但是根據Globaldata對八個主要市場（美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國、日本和中國）的預測分析，預計到2028年，傳統(tǒng)治療藥物的市場份額將下降到70%。這一變化主要由引入的ACPs和基因療法來推動，這些新型療法瞄準了尚未滿足的重要領域，可以提供更方便的給藥途徑以及減少頻繁給藥，而且，基因療法為疾病提供了另外一種潛在的治療方法。另外，八大主要市場對這些新型療法持高度樂觀態(tài)度，預計血友病的治療格局將發(fā)生改變。
ACPs
ACPs，即替代凝血促進劑，代表藥物如羅氏公司的Hemlibra和Alnylam公司的后期候選藥物fitusiran， Hemlibra是一種雙特異性單克隆抗體，能將激活天然凝血級聯(lián)反應和恢復天然凝血過程所必需的2種蛋白質--凝血因子IXa和X聚集在一起，恢復A型血友病患者的凝血過程。Hemlibra分別于2017年11月和2018年2月在美國和歐盟獲批，作為一種常規(guī)預防性藥物；2018年10月，Hemlibra再獲美國FDA批準，每周一次皮下注射，作為一種常規(guī)預防性治療藥物，用于體內未產生凝血因子VIII抑制劑的A型血友病成人、兒童、新生兒及老年人患者，預防或降低出血事件的發(fā)生頻率。而fitusiran是一種針對內源性抗凝血酶（AT）的RNA干擾（RNAi）治療藥物，目前正在進行有關抑制劑或不含抑制劑的A和B型血友病患者的3期試驗，預計將于2021年上市。
據Globaldata的預計，這兩種產品的總銷售額將從2018年的2.3億美元增長到2028年的16.7億美元，復合年增長率為22.2%，在8大主要市場中將占血友病藥物總收入的18%。
基因療法
基因療法適用于有限的患者群體，例如嚴重的成人血友病患者，既往接受過治療的患者，以及沒有抑制劑病史的患者?；虔煼ㄖ羞M展較快的候選產品有：
BioMarin公司的候選產品valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），目前正在進行3期臨床試驗，而且已經獲得美國FDA授予的孤兒藥和突破性療法認定，也已獲得歐盟PRIME資格，并被NEJM的獨立社論稱為"治愈血友病的方法"，該產品也是基因療法中進展最快的一種，預計最早將于2020年推出。
Spark Therapeutics SPK-8011，用于治療A型血友病。
荷蘭阿姆斯特丹生物技術公司uniQure的 AMT-061，用于B型血友病。
另外一種是Spark Therapeutics與輝瑞聯(lián)合開發(fā)的基因療法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001），用于治療B型血友病患者，在1/2期臨床試驗中表現(xiàn)出良好療效。
據Globaldata的預計，這四種基因療法在2028年的總收入約為11.5億美元，在8大主要市場中占血友病藥物總收入的12%左右。
圖1 2018及2028年血友病治療藥物分級情況對比
參考文獻：
Revenues from ACPs and gene therapies will make up 30% of the haemophilia A and B market by 2028
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