7月30日，《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心上海植物逆境生物學(xué)研究中心朱健康研究組題為Histone Acetylation Recruits the SWR1 Complex to Regulate Active DNA Demethylation in Arabidopsis 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了植物DNA主動(dòng)去甲基化的完整調(diào)控途徑，詳細(xì)闡述了植物DNA主動(dòng)去甲基化的最新機(jī)制。同時(shí)，該研究揭示了擬南芥SWR1復(fù)合體通過識(shí)別常染色(組蛋白乙酰化)和異染色(DNA甲基化)標(biāo)記物而被招募到染色質(zhì)上的靶向機(jī)制?！ ?/p>
DNA甲基化修飾發(fā)生于胞嘧啶的第五位碳原子上，是一種很重要的、保守的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記。DNA甲基化與DNA去甲基化決定了生物體內(nèi)的甲基化水平和圖譜。在植物中，DNA主動(dòng)去甲基是一個(gè)在去甲基酶的作用下甲基基團(tuán)被移去的過程(Zhu, Annu Rev Genet, 2009)。朱健康實(shí)驗(yàn)室于2002年報(bào)道了首個(gè)生物體內(nèi)的去甲基化酶ROS1(Gong et al.,Cell 2002)；隨后的研究表明IDM1蛋白介導(dǎo)了ROS1的主動(dòng)去甲基化過程 (Qian et al., Science, 2012)。盡管進(jìn)行了深入、系統(tǒng)的研究，鑒定到了首個(gè)植物DNA去甲基化復(fù)合體(Lang et al., Mol Cell, 2015)，DNA去甲基酶是如何被招募到基因組上的靶位點(diǎn)進(jìn)行去甲基化的詳細(xì)機(jī)制仍然不清楚?！ ?/p>
為了鑒定新的DNA去甲基化因子，研究人員通過正向遺傳篩選體系以尋找ROS1介導(dǎo)的DNA去甲基化和抗沉默所需的細(xì)胞因子。研究人員鑒定到染色質(zhì)重塑SWR1復(fù)合體中的兩個(gè)組分蛋白ARP6和PIE1，以及一些已知的DNA去甲基化因子，如ROS1、IDM1和MBD7。研究結(jié)果表明，含bromo結(jié)構(gòu)域的蛋白NPX1和ATMBD9能夠識(shí)別由IDM1建立的乙?；M蛋白標(biāo)記，乙?；慕M蛋白標(biāo)記物將SWR1復(fù)合體招募到染色質(zhì)上去沉積H2A.Z；最終，在這些特定基因組DNA區(qū)域中，H2A.Z和ROS1直接相互作用從而招募ROS1去執(zhí)行DNA主動(dòng)去甲基化，以防止高甲基化和/或DNA甲基化的傳播（如圖）。因此，該研究確定了由IDM復(fù)合物起始的植物DNA主動(dòng)去甲基的完整調(diào)控途徑。
研究還發(fā)現(xiàn)甲基DNA結(jié)合蛋白ATMBD9和SCBDF1同系物NPX1通過識(shí)別特定染色質(zhì)標(biāo)記在DNA主動(dòng)去甲基化過程中具有冗余功能。ATMBD9作為擬南芥SWR1復(fù)合物的一個(gè)新成分的發(fā)現(xiàn)，通過識(shí)別常染色質(zhì)（組蛋白乙酰化）和異染色質(zhì)（DNA甲基化）標(biāo)記，提供了對(duì)SWR1復(fù)合物到特定染色質(zhì)區(qū)域的募集機(jī)制的重要認(rèn)知?！ ?/p>
長期以來，困擾生物學(xué)研究中的一個(gè)基本問題，就是活性的常染色質(zhì)和沉默異染色質(zhì)在不同基因組區(qū)域是如何建立和維持的。兩個(gè)最為廣泛研究的染色質(zhì)標(biāo)記，DNA甲基化和H2A.Z，在植物和哺乳動(dòng)物中都是相互拮抗的(Zilberman et al., Nature, 2008)。然而，這一有趣的內(nèi)在機(jī)制尚未得到解決。該研究結(jié)果揭示了在許多基因組區(qū)域中H2A.Z（常染色質(zhì)標(biāo)記）和DNA甲基化（異染色質(zhì)標(biāo)記）相互排斥的機(jī)制；此外研究結(jié)果還明確了DNA甲基化修飾與H2A.Z的協(xié)同作用，發(fā)現(xiàn)了二者在調(diào)控DNA去甲基化過程中在染色質(zhì)上的共存規(guī)律?！ ?/p>
DNA甲基化圖譜對(duì)于生物體生長發(fā)育、癌癥發(fā)生和許多其他疾病，甚至對(duì)于人類衰老都是重要的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因組上的很多位點(diǎn)的DNA甲基化水平的變化與人類的衰老完全相關(guān)。DNA甲基化圖譜如何改變以及基因表達(dá)的調(diào)控是受到廣泛關(guān)注的。從應(yīng)用科學(xué)的角度來看，DNA去甲基化機(jī)制在保持轉(zhuǎn)基因生物中的轉(zhuǎn)基因活性進(jìn)而改善生長、耐受環(huán)境變化或預(yù)防疾病等過程中有十分重要的指導(dǎo)價(jià)值?！ ?/p>
該研究由上海植物逆境生物學(xué)研究中心聯(lián)合美國普渡大學(xué)、浙江大學(xué)、浙江省農(nóng)科院等國內(nèi)外研究單位共同完成，朱健康為該研究論文的通訊作者，聶文鋒和雷明光是該文章的共同第一作者，朱健康和聶文鋒設(shè)計(jì)了該研究工作，浙江大學(xué)園藝系教授喻景權(quán)和奧地利科學(xué)院教授Fred Berger等參與了該研究工作。該工作得到中科院、中國國家留學(xué)基金委員會(huì)等的經(jīng)費(fèi)資助。
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