2019年8月12日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)官網顯示，全球首款CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）療法Kymriah的臨床試驗申請已獲承辦受理（受理號：JXSL1900067），小編在屏幕前熱（lao）淚（lei）盈（zong）眶（heng）。憶往昔，2017年兩款CAR-T療法（Kymriah與Yescarta）在美國先后上市引發(fā)的刷屏熱潮仍歷歷在目。作為癌癥免疫療法的關鍵成員，這類“活的藥物”在對抗惡性血液學腫瘤方面取得了驚人的療效。然而，更令人興奮的是，CAR-T療法或許還有治愈艾滋病的潛能。
2019年8月7日，來自匹茲堡大學、愛因斯坦醫(yī)學院以及Lentigen生物技術公司的研究人員在頂級醫(yī)學期刊“Science Translational Medicine”上合作發(fā)表了一篇論文，介紹一種攜帶被稱為“duoCAR”雙分子CAR結構的CAR-T細胞，這種細胞在人源化小鼠模型中有效殺死傳統(tǒng)抗逆轉錄藥物無法識別的感染HIV的免疫細胞。
用于治療癌癥的CAR-T細胞采用傳統(tǒng)的monoCAR單分子設計，而duoCAR可識別HIV表面蛋白gp120的2種不同位點。為找到方案，本研究同時設計了單、雙和三特異性抗HIV的CAR，靶向HIV包膜糖蛋白(envelope glycoprotein,Env)三聚體上的3個特定結構域：CD4的高度保守結合位點gp120(mD1.22)、gp120共受體結合位點(m36.4)和靠近膜近端外部區(qū)域的gp41結合位點(C46肽)。在體外mD1.22和m36.4結構域形成一個多價、雙特異性的可溶性抗體duoCAR，與野生型CD4相比對gp120的特異性和親和力更強，從而可以協(xié)同中和多種HIV病毒株。C46肽以錨定膜蛋白的形式在T細胞表達，并通過阻止T細胞與HIV融合抑制感染。
研究團隊將編碼由2個CAR分子構成的duoCAR通過基于慢病毒載體(lentivirus，LV)轉染至CD8+T細胞和CD4+T細胞，希望工程化后的CD8+T細胞可以特異性識別并高效消除被HIV感染的細胞，并同時保護CD4 CAR-T細胞不受HIV感染。
多特異性抗HIV的duoCAR在T細胞上高效表達，并以多種方式作用，比如釋放形成孔的蛋白質和酶，破壞艾滋病病毒感染的細胞。隨后在體外的細胞實驗中，duoCAR-T能對表達HIV糖蛋白的細胞產生細胞**作用，并能殺死對廣泛中和抗體有抗性的被HIV感染細胞。
接下來，研究團隊將這種duoCAR-T細胞和已經感染艾滋病病毒的人類細胞一起注射到人源化免疫系統(tǒng)模型小鼠的脾 臟中。
一周后，6只實驗小鼠的脾 臟中有5只完全檢測不到艾滋病病毒的DNA，且艾滋病病毒DNA水平平均下降了97.5%，顯著優(yōu)于其他兩種monoCAR-T細胞42％和61％的抑制率。
在小鼠實驗中測試了其他40多種基于HIV的慢病毒載體后，研究人員確定方案是含有2種CAR分子——mD1.22-CAR和m36.4-CAR的duoCAR。該方案在實驗室中消除了高達99％的被11種不同HIV病毒株感染的免疫細胞，并且duoCAR-T細胞比monoCAR-T細胞能更有效抑制對廣泛中和抗體耐藥的HIV感染。
此外，小鼠實驗研究證實，新型duoCAR-T細胞對HIV表現(xiàn)出高度抗性，并持續(xù)30天長期抑制HIV的感染，而對照小鼠的CD4 CAR-T細胞幾乎完全被病毒耗盡。研究人員認為，duoCAR-T細胞有長期抑制HIV的能力。
免疫病毒學家Harris Goldstein談到，duoCAR-T細胞有望克服一直未解決的問題：病毒可以輕易改變其表面蛋白從而避免被工程化的殺傷細胞識別。通過同時與這種蛋白質上的多個區(qū)域結合，duoCAR-T“使得HIV更難以逃逸”。干細胞學家Hans-Peter Kiem也認為：“這種方法很有前途，并且似乎比過去嘗試的方法都更有效。”
然而，需要指出的是，在小鼠或試管實驗中結果喜人并不代表duoCAR-T在人體試驗中一定起效。目前大部分臨床試驗中使用的CAR-T細胞來自患者自體的T細胞，患者腫瘤負荷過重、淋巴細胞質量不佳或數(shù)量過少導致T細胞采樣不理想，無法獲得一定數(shù)量的CAR-T細胞。同時，不能忽視的是CAR-T細胞療法的危險性。CAR-T療法中需先殺死部分天然T細胞，為新的移植物制造空間，這對免疫系統(tǒng)的壓力很大甚至會破壞器官。
其實早在CAR-T應用于癌癥治療前，這類工程T細胞就曾在艾滋病毒感染者中測試過卻以失敗告終。最先測試針對HIV的CAR-T細胞的臨床醫(yī)師Steven Deeks表示，如今CAR-T細胞在抗癌方面取得了巨大進步，這些成功經驗或許可幫助CAR-T重新應用回HIV治療中。
這項新研究的通訊作者Dropuli?認為，多特異性抗HIV的duoCAR-T細胞可能是治療HIV-1感染患者的有效方法，未來將duoCAR-T細胞與其他藥物或者可刺激潛伏感染細胞釋放病毒的“shock and kill”相結合或許會為最終治愈艾滋病帶來希望。
據悉，基于該研究的臨床試驗將于2020年初在加州大學舊金山分校和愛因斯坦醫(yī)學院雅可比醫(yī)療中心啟動。研究將招募用抗逆轉錄病毒 藥物控制感染的人，停止服藥后，調查輸注的CAR-T細胞是否可以抑制HIV。盡管相較于無路可退的的癌癥患者，對于抗逆轉錄病毒療效良好的感染者而言，CAR-T這一選擇風險過大，但好在，若CAR-T有效，患者可能會長時間甚至永久停止服用抗逆轉錄病毒 藥物，即便無效，患者依然可以重新服藥。”Deeks堅信會找到愿意為之“賭一把”的人。
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