“一個人被蒙上頭套，帶到不知道是哪兒的地方，隨著“砰”的一聲門響，他被關(guān)進(jìn)了一間小黑屋里……” 這是不是像極了電影里綁架的犯罪畫面?
近日，來自康奈爾大學(xué)威爾學(xué)院的一個研究團隊也新發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞里的這樣一種“綁架”事件。被綁架的顯然不能是一個人，而是信使RNA（messager RNA—mRNA）。研究人員發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾病可能與一部分編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白的mRNAs在應(yīng)激狀態(tài)下 被“綁架”有關(guān)，相關(guān)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在近期的《Nature》上。
mRNA如何被綁架了？
在真核生物中, mRNAs扮演著至關(guān)重要的遺傳信息傳遞的中間載體角色。正常情況下，它們應(yīng)該被翻譯成蛋白質(zhì)，從而執(zhí)行相應(yīng)生物學(xué)功能。然而，mRNAs在某些條件下經(jīng)常會被一些化學(xué)集團修飾而攜帶上特殊標(biāo)記，稱為表觀修飾，就像人被蒙上頭套一樣。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine，m6A) 是mRNAs的“頭套”中最豐富的一類，大約有25%的mRNAs含有至少一個m6A。由m6A產(chǎn)生的表觀修飾是由甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基酶調(diào)控并且是動態(tài)可逆的，對許多細(xì)胞和生理過程都產(chǎn)生關(guān)鍵作用。 然而，m6A表觀修飾是如何具體影響這些過程的至今仍然成 “迷”？
在這項新研究中，康奈爾大學(xué)的團隊從分子和細(xì)胞學(xué)角度，通過體外和體內(nèi)實驗研究了三種能夠與mRNAs上的m6A標(biāo)記天然結(jié)合的蛋白質(zhì)—YTHDF1, YTHDF2 和YTHDF3。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)有著特殊的屬性：當(dāng)mRNAs上存在多個m6A標(biāo)記的時候，這些蛋白質(zhì)趨于”黏合”在一起，（又或稱為螯合作用）。這種螯合作用接下來會促使細(xì)胞內(nèi)一些液滴狀隔離區(qū)室的形成，將YTHDF蛋白與和它們結(jié)合在一起的mRNAs隔離在區(qū)室內(nèi)。區(qū)室隔離使mRNAs像是被關(guān)進(jìn)了“小黑屋”一樣，其下游產(chǎn)物蛋白質(zhì)的合成也因此被阻止。研究人員認(rèn)為，隨著m6A表觀修飾的數(shù)量增多，這種區(qū)室隔離越嚴(yán)重。
區(qū)室隔離的真相
據(jù)了解，這些隔螯合作用和區(qū)室隔離的產(chǎn)生事實上是m6A表觀修飾所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)“相分離”現(xiàn)象（關(guān)于“相分離”， 詳見Cell子刊 | 諾獎得主團隊通過“相分離”理論解析基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控“暗物質(zhì)”）。攜帶多個m6A標(biāo)記的mRNAs充當(dāng)了一個多化合價“骨架”的角色，使YTHDF蛋白能夠結(jié)合上來，構(gòu)成RNA-蛋白螯合物。在結(jié)合的過程中“相分離”發(fā)生，RNA-蛋白螯合物隨即形成不同液滴狀隔離區(qū)室的分化，如細(xì)胞質(zhì)處理小體 (P-bodies)、應(yīng)激顆粒(stress granules) 或神經(jīng)元RNA顆粒 (neuronal RNA granules)。研究人員掌握的進(jìn)一步實驗證據(jù)表明，當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激（即不滿足正常生理條件的狀態(tài)下）或者損傷狀態(tài)下才導(dǎo)致這樣的隔離區(qū)室分化。
“我們的研究結(jié)果表明，m6A的一個主要功能是在細(xì)胞應(yīng)激過程中誘導(dǎo)某些mRNAs被隔離，”該研究的作者之一、來自康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的藥理學(xué)教授Samie Jaffrey博士說，“許多這些攜帶m6A標(biāo)記的mRNAs都編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白。因此，看起來細(xì)胞修復(fù)在應(yīng)激期間以這種方式被抑制；但過了應(yīng)激期，抑制就會停止，細(xì)胞修復(fù)又會在適當(dāng)時機重新開始。”
應(yīng)激顆粒與神經(jīng)退行性疾病
近年來，應(yīng)激顆粒逐漸成為阿爾茨海默癥、帕金森癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥和其他一些神經(jīng)退行性疾病的研究熱點。以往研究中已經(jīng)有證據(jù)表明，應(yīng)激顆粒在這些疾病中是永久性或長期性存在的，因而對細(xì)胞的正常代謝非常有害。該研究的資助人之一Jaffrey博士指出，編碼細(xì)胞修復(fù)蛋白的mRNAs被持久性抑制很可能部分上解釋這些疾病中細(xì)胞為什么會死亡。同時，應(yīng)激顆粒中所包含的mRNAs以及它們的天然結(jié)合蛋白（如YTHDF蛋白）的濃度很有可能使其它固體蛋白沉淀（如阿爾茨海默癥中的tau和β淀粉樣蛋白）更為嚴(yán)重。
結(jié)語
本研究提示，m6A表觀修飾可以誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激過程中的“相分離”，從而產(chǎn)生區(qū)室隔離并抑制與細(xì)胞修復(fù)相關(guān)蛋白的翻譯。同時，“相分離”過程中產(chǎn)生的應(yīng)激顆粒可能與神經(jīng)退行性疾病中的固體蛋白沉淀形成相關(guān)。
參考資料：
[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets
[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA
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