PD-(L)1加盟黑色素瘤三聯(lián)療法 Merck、Roche和Novartis相繼出擊！

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作者：知行來(lái)源：CPhI制藥在線

2019-08-27

先不論Roche和Novartis臨床數(shù)據(jù)如何，以后還會(huì)有更多的藥企參與進(jìn)來(lái)，他們也許會(huì)發(fā)現(xiàn)給藥順序?qū)Ω弊饔煤蛻?yīng)答率的影響，或者發(fā)現(xiàn)新型生物標(biāo)志物提高應(yīng)答率等。

免疫療法和靶向藥聯(lián)用可以提高黑色素瘤治愈的可能，Merck的II期臨床雖然失敗了，但其臨床數(shù)據(jù)也證明了這件事?，F(xiàn)在Roche和Novartis正在做同樣的事，其將PD-(L)1抗體與BRAF/MEK抑制劑聯(lián)用，在III期臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證該三聯(lián)療法一線治療晚期黑色素瘤的有效性，預(yù)計(jì)2019年年底公布臨床結(jié)果。

黑色素瘤（Melanoma）是源于表皮正常黑色素細(xì)胞或原有痣細(xì)胞的一種惡性腫瘤，早期黑色素瘤可通過(guò)手術(shù)切除治療，一旦發(fā)展至晚期，藥物治療就是黑色素瘤的主要治療手段，也是術(shù)后防止黑色素瘤復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)患者總生存期的輔助療法。

黑色素瘤患者中大約半數(shù)具有BRAF基因突變，使得MAPK通路成為當(dāng)前黑色素瘤靶向藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，尤其是BRAF抑制劑和MEK抑制劑。雖然這種2聯(lián)療法的應(yīng)答率高，但大多數(shù)患者在一年內(nèi)仍會(huì)復(fù)發(fā)。CTLA-4抑制劑Yervoy，PD-(L)1抑制劑Keytruda和Opdivo，Yervoy + Opdivo等免疫療法的出現(xiàn)給予患者新希望，卻不是所有患者。

一種藥不行就用兩種藥，兩種藥不行就用三種藥，有副作用沒(méi)關(guān)系，只要可以治愈。2018年年底，MGH學(xué)者發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒T-VEC + MEK抑制劑曲美替尼（Mekinist） + PD-1抑制劑組成的三聯(lián)療法在黑色素瘤小鼠模型中表現(xiàn)出持續(xù)緩解，該三聯(lián)療法的部分作用機(jī)理還不清楚，且需要開(kāi)展適當(dāng)?shù)呐R床進(jìn)行驗(yàn)證，但前景很好。

三聯(lián)療法不止這一家，Merck家的Taflinar （達(dá)拉菲尼，BRAF抑制劑） + Mekinist + Keytruda三聯(lián)方案已經(jīng)開(kāi)展過(guò)II期臨床試驗(yàn)。Keynote-022試驗(yàn)入組了120名BRAF突變的階段III/IV的患者，三聯(lián)療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期（M-PFS）為16個(gè)月，兩聯(lián)療法（Taflinar + Mekinist）為10.3個(gè)月，但HR為0.66（p=0.04287）未能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的0.62，未能取得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上成功，錯(cuò)失主要終點(diǎn)。

Keynote-022的安全性數(shù)據(jù)也不大好看，三聯(lián)療法中40%的患者由于相關(guān)性副作用退出試驗(yàn)，而兩聯(lián)療法中為20%，并且三聯(lián)和兩聯(lián)療法中3-4組副作用的發(fā)生率分別為58%和27%，另入PD-1單抗Keytruda后安全數(shù)據(jù)表現(xiàn)更差。

但Keynote-022的敗北并非沒(méi)有意義，數(shù)據(jù)表明PD-1加入三聯(lián)療法在療效上優(yōu)于兩聯(lián)療法，以中位應(yīng)答時(shí)間為例，三聯(lián)療法為18.7個(gè)月，而兩聯(lián)療法為12.5個(gè)月。

Roche和Novartis同樣相信PD-(L)1療法加盟BRAF/MEK抑制劑治療黑色素瘤的前景，兩者先后開(kāi)展了入組513名和538名患者的III期臨床試驗(yàn)，一線治療晚期黑色素瘤，主要終點(diǎn)均為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。Roche選擇的三聯(lián)方案為Zelboraf + Cotellic + Tecentriq，Novartis選擇的三聯(lián)方案為T(mén)aflinar + Mekinist + PDR001，其中PDR001是Novartis在研的一款PD-1抗體，這是其首次亮相III期臨床試驗(yàn)。

Roche和Novartis

據(jù)悉，Roche明年將向FDA遞交三聯(lián)療法的上市申請(qǐng)，Novartis的臨床數(shù)據(jù)將在今年年底拿到。按照Merck已完成的Keynote-022試驗(yàn)，由于嚴(yán)重的副作用，PD-(L)1抗體加入的三聯(lián)療法中將可能有近半患者退出試驗(yàn)組，這也是Roche和Novartis不得不面對(duì)的問(wèn)題。

此外，就療效而言，Roche和Novartis有一份需要超越的數(shù)據(jù)，如果按對(duì)照組兩聯(lián)療法以往的臨床數(shù)據(jù)作對(duì)比，則為Novartis：Tafinlar + Mekinist組9.3個(gè)月的PFS，Roche：Cotellic + Zelboraf組12.3個(gè)月的PFS，見(jiàn)下表。

臨床數(shù)據(jù)