9月6日，中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷等研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》雜志上發(fā)表了Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression，揭示了GV-971抑制阿爾茨海默癥的作用機(jī)理。
研究發(fā)現(xiàn)，在浸潤的阿爾茨海默癥小鼠模型中，腸道微生物群的生態(tài)失調(diào)是各種外周免疫細(xì)胞浸潤腦部所必需的。其中，促炎性輔助T細(xì)胞（Th1）與阿爾茨海默癥進(jìn)展期間M1型（經(jīng)典活化型）小膠質(zhì)細(xì)胞的激活密切關(guān)聯(lián)。
該研究表明隨著隨著阿爾茨海默癥的進(jìn)展，小鼠體內(nèi)腸道菌群發(fā)生了顯著改變。在模型小鼠2-3月時(shí)，擬桿菌門、厚壁菌門和疣微菌門豐度；而到了7-9月，則主要為厚壁菌門。其中，腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥的驅(qū)動(dòng)因素也變?yōu)橐訲h1細(xì)胞和M1型小膠質(zhì)細(xì)胞活化為主導(dǎo)。
這主要是因?yàn)?，腸道菌群的變化引起了苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血內(nèi)的積累，其刺激Th1的分化和增殖，并向腦部侵潤，同時(shí)活化了腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥的發(fā)生，最終產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙。
而GV-971可以通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝來抑制神經(jīng)炎癥。其通過重塑腸道菌群平衡，降低相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的積累，減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善認(rèn)知障礙，達(dá)到治療的效果。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證在阿爾茨海默癥小鼠模型的研究結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)又比較了輕度認(rèn)知障礙阿爾茨海默癥患者和對應(yīng)年齡段的健康人血液中苯丙氨酸、異亮氨酸、Th1、M1小膠質(zhì)細(xì)胞等含量的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的患者苯丙氨酸和異亮氨酸水平和Th1細(xì)胞含量比例較健康人均明顯升高，展現(xiàn)了GV-971可以有效的修復(fù)了腸道微生物群，降低了苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，減少了大腦中與Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥。
▍關(guān)于GV-971
甘露寡糖二酸（GV-971）是由中國海洋大學(xué)、上海藥物研究所和綠谷制藥聯(lián)合開發(fā)，歷經(jīng)21年。不同于傳統(tǒng)靶向抗體藥物，GV-971是從海藻中提取的海洋寡糖類分子。
根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）及藥分享Plus顯示，目前GV-971正在進(jìn)行發(fā)補(bǔ)審評，作為“十二五”及“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)課題，并納入CDE優(yōu)先審評，預(yù)計(jì)年內(nèi)獲批。
去年10月25日，在第11屆國際阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)大會上，GV-971首次在全球披露GV-971三期臨床數(shù)據(jù)。治療36周能明顯改善阿爾茨海默癥認(rèn)知功能障礙，療效顯著。不良事件發(fā)生率與安慰劑非常相似，安全性好。
該研究為36周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗(yàn)，818例患者隨機(jī)入組，接受GV-971 450 mg每日2次口服治療。受試者年齡在50-85歲，MMSE量表評分在11-26分，MRI顯示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮視覺評定量表（MTA）不大于2級，腦白質(zhì)病變Fazekas量表小于3級，直徑大于2 cm的梗死灶不多于2個(gè)，在關(guān)鍵腦區(qū)無梗死灶，符合輕度至中度阿爾茨海默癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要療效指標(biāo)為認(rèn)知功能評價(jià)量表ADAS-cog12治療36周相對于安慰劑組與基線變化的組間差異；次要療效指標(biāo)為治療36周臨床醫(yī)生面談的印象變化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表及**行為問卷NPI相對于基線變化的組間差異。安全性評價(jià)指標(biāo)包括不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查等。三期臨床研究結(jié)果顯示， GV-971能明顯改善AD患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。
在疾病嚴(yán)重程度偏重的亞組中（MMSE量表評分在11-14）療效尤為顯著，與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為4.55。GV-971對次要療效指標(biāo) CIBIC-plus具有明顯改善趨勢（p=0.059）；但對ADCS-ADL量表和NPI問卷尚未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GV-971組和安慰劑組相比，其不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，GV-971安全性好，耐受性強(qiáng)。
▍關(guān)于阿爾茨海默癥
阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)給患者、家庭、社會帶來沉重的**和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫（CPM）顯示，自上世紀(jì)以來，截止目前，全球在研藥物共計(jì)1141個(gè)，其中已上市藥物15個(gè)，III期臨床31個(gè)，II期臨床96個(gè)，I期臨床59個(gè)，另外還有68.4%的藥物都處于無進(jìn)展或終止?fàn)顟B(tài)。
另外，在15種已上市藥物中，僅有6款藥物獲得FDA批準(zhǔn)。其他9款藥物僅在部分地區(qū)獲批上市。
阿爾茨海默癥藥物開發(fā)難度之大，就算強(qiáng)如輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等這樣的醫(yī)藥巨頭也感到棘手，全球各大藥企在花費(fèi)數(shù)百億美元后，紛紛放棄對其的新藥研發(fā)。在全球治療AD的1141個(gè)藥物中，僅3%的藥物進(jìn)入了III期臨床，而最終成功上市的僅剩下1%。
▍結(jié)語
在本次研究中發(fā)現(xiàn)，GV-971可以有效的修復(fù)腸道微生物群，降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少了大腦中與Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥。特定細(xì)菌（Th1 / M1相關(guān)細(xì)菌），氨基酸（苯丙氨酸和異亮氨酸）和腦浸潤性免疫細(xì)胞（Th1顯性）可以用作因阿爾茨海默癥而導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙的早期診斷生物標(biāo)志物。
更重要的是，GV-971展現(xiàn)了以微生物群為中心的抗阿爾茨海默癥效應(yīng)，為阿爾茨海默癥的治療開辟出了一條新的治療途徑，通過重塑腸道微生物群來指導(dǎo)未來有效治療的發(fā)展。
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