2019年開年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域就開啟買買買的模式。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，今年上半年總計價值1840.5億美元的交易值被披露，比2018年上半年的1337.3億美元的記錄上漲近38%。

       但仔細(xì)觀察這些數(shù)字以及交易數(shù)量，就會發(fā)現(xiàn)事實并非如此。首先，這兩年記錄的交易中，約有一半沒有披露。在這些已知價值的并購交易中，今年上半年宣布的并購交易總價值中有近四分之三（74%）反映了兩筆數(shù)百億美元的交易：百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）計劃以740億美元收購Celgene，艾伯維（AbbVie）計劃以630億美元收購艾爾建（Allergan）。

       更值得注意的是，近一半（46%）的2018年上半年交易的總價值來自武田制藥收購Shire，交易價值460億英鎊（Informa在宣布時相當(dāng)于美元等值為63.328億美元，但截至9月4日，由于英鎊價值的干預(yù)，其價值僅為560億美元）。

       Informa Pharma Intelligence統(tǒng)計，2019年前6個月共有153項生物制藥并購交易，較上年同期的126項增長21%。Informa的交易清單包括兩個領(lǐng)域的業(yè)務(wù)：工具和技術(shù)支持新療法的開發(fā)，以及合同研究組織（CROs）和合同開發(fā)與制造組織（CDMOs）。

       未來幾個月，哪些公司的并購活動將受到關(guān)注？以下是分析師和其他市場觀察人士根據(jù)對投資者的說明和新聞媒體的評論，推測近幾個月來收購活動的10個“主角”。

       Alexion Pharmaceuticals

       上月，Alexion Pharmaceuticals股價短暫上漲。此前西班牙媒體Intereconomia報道稱，安進(jìn)（Amgen）以每股200美元收購Alexion，但在Amgen宣布計劃以144億美元收購Celgene的Otezla®(apremilast)后，Alexion的股價開始下滑。8月30日，該公司股價下跌10%至100.58美元。此前美國專利商標(biāo)局（U.S. Patent and Trademark Office）同意對今年2月提交的一份申請進(jìn)行復(fù)審，對Alexion最暢銷藥物Soliris®(eculizumab)的三項專利提出挑戰(zhàn)。該申請是由Amgen公司提出的，該公司正在開發(fā)一種名為ABP 959的Soliris生物類似物。SVB Leerik分析師Geoffrey Porges在8月30日給客戶的報告中寫道：“這并不意味著早期的仿制藥是不可避免的，只是現(xiàn)在比以前更有可能。”就在一周前，Porges將Alexion描述為“一種極具吸引力、可替代、可增值的資產(chǎn)，在一家多元化公司手中（考慮到當(dāng)前的市場情緒和偏好），Alexion可能比單獨一家公司更有實質(zhì)性價值。”

       正如GEN今年早些時候指出，其他分析師將該公司與Amgen、BioMarin Pharmaceutical、羅氏、輝瑞或諾華等公司聯(lián)系起來。

       Alexion的盈利能力引發(fā)了收購談判。Alexion2018年凈產(chǎn)品銷售額幾乎全部(88%)以及2019年1月至6月凈產(chǎn)品銷售額的82%來自Soliris。6月27日，Soliris獲批用于治療患有視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica spectrum disorder，簡稱NMOSD)的成年人。另一種替代藥物Ultomiris®(ravulizumab-cwvz)于去年12月獲得美國批準(zhǔn)，此后在歐洲和日本增加了用于治療患有陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）成年人的批準(zhǔn)。

       Amarin

       Amarin正在通過FDA審查其Vascepa®的補充NDA申請，以治療膽固醇管理以外的潛在心血管風(fēng)險。當(dāng)時該公司推出了4億美元公開發(fā)行美國存托股票以支持持續(xù)進(jìn)行并擴大Vascepa的商業(yè)化，包括增加一倍的銷售力量。

       但8月8日，F(xiàn)DA取消了Amarin本月獲得sNDA批準(zhǔn)的計劃，轉(zhuǎn)而宣布將于11月14日召開咨詢委員會會議。該委員會將審查III期REDUCE-IT®試驗(NCT01492361)的結(jié)果。Amarin表示，Vascepa可以將患者首次發(fā)生重大心血管不良事件時相對風(fēng)險降低25%。

       Jefferies分析師Michael Yee在一份投資者報告中寫道：“總的來說，我們預(yù)計FDA會批準(zhǔn)該藥物，因為它提供了明顯重要（且具有變革性的）證據(jù)，證明該藥物對未滿足需求的人有益。”

       Amarin表示，將繼續(xù)進(jìn)行4億美元的發(fā)行，銷售隊伍也將按計劃增加一倍。

       另外一個跡象也將進(jìn)一步提高Vascepa的凈產(chǎn)品收入。2019年1月至6月，Vascepa的凈產(chǎn)品收入同比增長80%，從9631.3萬美元增至17309.7萬美元。Amarin幾乎所有（99%）的總收入都來自Vascepa。2012年，Vascepa首次被批準(zhǔn)作為一種輔助飲食，用于降低患有嚴(yán)重高甘油三酯血癥的成年人的甘油三酯水平。Amarin銷售額的增長引發(fā)了今年有關(guān)該公司被輝瑞、安進(jìn)、諾華和諾和諾德收購的傳言。

       BioMarin Pharmaceutical

       盡管BioMarin建立了7種已上市治療方法的投資組合，并準(zhǔn)備推出更多的罕見病藥物和基因療法，但該公司預(yù)計將虧損1.15億至1.65億美元。BioMarin在2019年上半年凈虧損9,390萬美元，而2018年1月至6月凈虧損6,090萬美元。

       BioMarin的凈損失不斷擴大有幾個原因：首先是與PKU基因治療開發(fā)項目的臨床前活動和其他兩個項目的臨床活動相關(guān)的研發(fā)費用較高。其中之一是valoccogene roxaparvovec (val rox或BMN 270)，一種治療血友病a的基因治療因子VIII。BioMarin計劃第四季度在美國和歐洲提交市場應(yīng)用。

       另一種是vosoritide (BMN 111)，這是一種軟骨發(fā)育不全的治療方法，BioMarin希望在年底能讀出III期數(shù)據(jù)。屆時，一項針對60個月以下軟骨發(fā)育不全兒童vosoritide的II期研究有望完成患者入組。

       長期以來，該公司的虧損一直在引發(fā)分析師的收購傳言。自2013年第一次被列入收購目標(biāo)以來，BioMarin一直位列GEN的收購目標(biāo)清單中。Jefferies的Michael Yee在2月25日和3月6日接受CNBC采訪時，將BioMarin列入了他的“待收購公司名單”。

       Morningstar將該公司列入其主要并購目標(biāo)名單：“BioMarin提供了的增長潛力，盡管基數(shù)較小。該公司擁有堅實的罕見病藥物基礎(chǔ)，準(zhǔn)備在2020年通過推出val rox和vosoritide擴大規(guī)模?；蛑委煂I(yè)知識應(yīng)該成為潛在收購者的吸引力所在。”

       藍(lán)鳥生物

       5月29日，藍(lán)鳥生物第一批產(chǎn)品批準(zhǔn)，當(dāng)時歐盟委員會批準(zhǔn)Zynteglo®（編碼βA-T87Q-globin基因的自體CD34 +細(xì)胞）的條件上市許可，這是一項針對12歲以上輸血依賴性β-地中海貧血患者的基因治療（TDT）沒有β0 /β0基因型。到今年年底，藍(lán)鳥預(yù)計將向FDA遞交Zynteglo的生物制劑許可申請（BLA）。

       明年這個時候，Zynteglo的銷售勢頭應(yīng)該會加快。分析人士預(yù)測，這種基因療法在未來可能會達(dá)到驚人的銷售水平，但別指望明年Zynteglo的銷量會很大。

       Speights說，原因是藍(lán)鳥需要時間與各個歐洲國家談判報銷協(xié)議，基于Zynteglo高達(dá)157.5萬歐元(合170萬美元)的標(biāo)價——盡管藍(lán)鳥指出，付款將取決于基因治療的有效性，并將持續(xù)五年。

       “藍(lán)鳥的潛力在于其專有技術(shù)和對基因療法的關(guān)注，”Genia Turanova在StreetAuthority上寫道。同樣在今年1月，MarketWatch的Jeff Reeves將藍(lán)鳥列為生物制藥領(lǐng)域中的三個“潛在收購目標(biāo)”之一。

       藍(lán)鳥的管線包括idecabtagene vicleucel (ide-cel或bb2121)，這是與Celgene聯(lián)合開發(fā)的一種抗bcma CAR T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤藥物。Celgene表示，BLA計劃在2020年上半年提交。另一種候選藥物L(fēng)enti-D®預(yù)計將在年底前通過II / III期Starbeam試驗（ALD-102; NCT01896102）生成更新的臨床數(shù)據(jù)，也正在進(jìn)行III期開放標(biāo)簽試驗（ALD-104; NCT03852498）的研究。

       Clovis Oncology

       Clovis Oncology總裁兼首席執(zhí)行官Patrick J. Mahaffy在2019年伊始表示:“我們對收購持開放態(tài)度。”

       然而，投資者原本希望看到Clovis被一家規(guī)模更大的生物制藥公司收購的消息，但8月7日該公司宣布將通過私募融資2.25億美元的可轉(zhuǎn)換優(yōu)先債券。Clovis的股價已經(jīng)同比下跌76%，8月8日又下跌11%至5.83美元，9月4日跌至5.12美元。

       在阿斯利康公司(AstraZeneca)和默克公司(Merck & Co.)公布了對患有HRR*突變選擇的轉(zhuǎn)移性去勢性前列腺癌(mCRPC)的男性患者進(jìn)行的Lynparza (olaparib)的III期深度試驗取得積極結(jié)果后，Clovis的股價當(dāng)日下跌6.7%。Lynparza是Clovis ' Rubraca®(rucaparib)的PARP抑制劑競爭對手。

       Clovis 8月1日報告稱，在2019年上半年，Rubraca的凈產(chǎn)品銷售額同比增長56%，達(dá)到6609.6億美元。然而幾天后，美國銀行/美林分析師Tazeen Ahmad將Clovis的股票評級從“買入”下調(diào)至“中性”，理由是Rubraca在前列腺癌領(lǐng)域面臨Lynparza的競爭前景增強，因為阿斯利康目前更有可能在今年尋求Lynparza的批準(zhǔn)。

       Incyte

       Incyte的JAK抑制劑Jakafi®(ruxolitinib)在2018年以13.87億美元的凈產(chǎn)品收入突破了10億美元的“重磅炸 彈”門檻。2019年前六個月，Jakafi的收入比去年同期增長19%，為7.8517億美元，這還不包括將藥物授權(quán)給諾華(Novartis)在美國以外地區(qū)獲得的1.0246.6億美元版稅收入。

       這些數(shù)字將在明年繼續(xù)增長。FDA于5月24日批準(zhǔn)了12歲以上的患者使用類固醇難治性急性移植物抗宿主病的第三種適應(yīng)癥，加入了真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的兩種罕見血癌適應(yīng)癥。

       從6月在世界皮膚病學(xué)大會上提交的IIb期試驗(NCT03099304)的陽性結(jié)果判斷，Jakafi未來的另一個潛在的適應(yīng)癥是面部白癜風(fēng)。除了Jakaf，Incyte還從禮來公司獲得專利使用費，該公司與禮來公司合作開發(fā)了關(guān)節(jié)炎治療產(chǎn)品Olumiant®(baricitinib)。

       Jakafi的臨床和商業(yè)上的成功使得Incyte成為長期收購目標(biāo)，其相對較小的市值（截至9月5日約170億美元）也是如此。“Incyte強大的腫瘤學(xué)組合使其成為像Gilead、Amgen和Bristol Myers這樣公司的目標(biāo)，” Zacks Equity Research于6月20日的一篇文章中總結(jié)道。

       這些評論延續(xù)了Incyte數(shù)月來的收購猜測。彭博新聞（Bloomberg News）對20家受并購/事件驅(qū)動的交易部門、分析師和基金經(jīng)理進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，該公司是生物制藥10家收購目標(biāo)之一。

       Neurocrine Biosciences

       Neurocrine幾乎所有的收入都來自每日一次的遲發(fā)性運動障礙治療藥物Ingrezza®(valbenazine)。該藥物在2019年1月至6月期間創(chuàng)造了3.169.75億美元的產(chǎn)品凈銷售額，比一年前的1.679億美元增長89%。

       4月28日，Dale Ratner Hershman在一家生物科技巨頭的三家潛在收購對象中，確定了Neurocrine：Biogen仍可以收購這條前景光明的增長管道，且不會讓自己的財政過于緊張。但事實證明，Biogen的并購興趣迄今更為有限，它以8.77億美元左右的價格收購了眼科基因治療開發(fā)商Nightstar Therapeutics。

       Cory Renauer在《The Motley Fool》中補充道:“Neurocrine的團隊還可以教會Biogen如何從不可能的地方挑選贏家。”

       Renauer引用Neurocrine對目前正在接受FDA審查的BIAL的opicapone的許可，作為帕金森氏癥發(fā)作后左旋多巴/卡比多帕的輔助治療。Opicapone將PDUFA的目標(biāo)行動日期定為2020年4月26日。他還提到，Neurocrine與Voyager Therapeutics公司合作開發(fā)了Voyager基因治療候選藥物VY-AADC治療帕金森病，VY-FXN01治療弗里德里奇的共濟失調(diào)癥。

       加拿大皇家銀行資本市場(RBC Capital Markets)的一項調(diào)查顯示，在被74名受訪者視為潛在收購目標(biāo)的公司中，Neurocrine名列第四。在AbbVie宣布以630億美元收購艾爾建的計劃之前，亞倫®萊維特在《投資者》雜志上撰文稱，該公司是AbbVie的合適收購對象。

       AbbVie是Neurocrine在市場和開發(fā)Orlissa®(elagolix)方面的合作伙伴。Orlissa®去年被批準(zhǔn)為第一種口服促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，用于中至重度子宮內(nèi)膜異位癥疼痛患者。上個月，這兩家公司宣布了他們的NDA申請，尋求批準(zhǔn)elagolix用于治療女性子宮肌瘤引起的月經(jīng)過多出血。

       Sage Therapeutics

       今年夏天是Sage Therapeutics值得銘記的一個夏天，因為該公司于6月24日推出了Zulresso®(brexanolone)，這是該公司首款上市治療藥物，也是首款專門針對產(chǎn)后抑郁癥的治療藥物。

       3月25日，Jeff Reeves在《MarketWatch》上寫道：“雖然一些投資者仍擔(dān)心Sage沒有與Zulresso或其管道候選人與生物制藥巨頭合作，但Sage管道足夠廣泛并不需要巨頭加持。”

       從那時起，第一批患者在7月份接受了Zulresso治療。同月，Sage在第二期ARCHWAY研究（NCT03692910）中宣傳SAGE-217在雙相抑郁癥中的陽性結(jié)果，以及對之前完成的臨床研究數(shù)據(jù)集的分析。研究顯示SAGE-217在廣泛性焦慮癥和治療抵抗性抑郁癥（TRD）中可能發(fā)展的積極信號。

       Sage于8月6日表示，它計劃開展一項臨床研究，對TRD患者的年齡-217進(jìn)行評估，具體時間將在稍后公布。

       在另一種跡象顯示，Sage在9月4日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine)上的一項關(guān)于重度抑郁癥II期試驗(NCT03000530)的陽性結(jié)果顯示，在使用Sage -217進(jìn)行14天的治療后，癥狀得到了快速、統(tǒng)計上顯著的減輕。

       “Sage Therapeutics是另一家專注于神經(jīng)學(xué)的公司，可能非常適合Biogen，”Cory Renauer在《Motley Fool》中寫道。

       Sarepta Therapeutics

       FDA上個月發(fā)布了Sarepta公司針對Vyondys 53 (golodirsen)治療Duchenne肌營養(yǎng)不良的完整回復(fù)信(CRL)。第二天，投資者就拋售了該公司的股票，使其股價下跌15%至102.07美元。

       雖然Sarepta引用和回應(yīng)了FDA對CRL的理由，但RBC資本市場的SVB Leerink和Brian Abrahams的Joseph Schwartz提供了另一種解釋：盡管有2項消極推薦，F(xiàn)DA有爭議的2016年批準(zhǔn)Sarepta Exondys 51 (eteplirsen)。Sarepta同意進(jìn)行驗證性臨床試驗，并表示研究正在進(jìn)行中。

       Trent Welsh在Seeking Alpha中寫道，內(nèi)部買家認(rèn)為Sarepta仍有機會被收購，這應(yīng)會繼續(xù)引發(fā)市場猜測，即Sarepta被收購的時機仍然成熟。

       加拿大皇家銀行資本市場(RBC Capital Markets)對2019年初被視為潛在收購目標(biāo)的公司進(jìn)行的調(diào)查顯示，Sarepta位居榜首。Michael Brush5月2日在《MarketWatch》上撰文稱，盡管Sarepta通過公開發(fā)行籌集了3.75億美元，但它是“下一家可能被淘汰的基因治療公司”。直到8月28日，AlphaStreet還將Sarepta列為“四家理想的收購目標(biāo)生物科技股”之一。

       Seattle Genetics

       為什么市場觀察人士將Seattle Genetics公司列為收購目標(biāo)，原因有2個：其中之一是其唯一上市藥物Adcetris®布倫妥昔單抗維多汀)在美國和加拿大的銷量不斷增長，2019年1月至6月同比增長35%，至2.93981億美元。據(jù)Investor 's Business Daily報道，分析師Kennen MacKay對客戶表示，Adcetris第二季營收為1.5898億美元，高于預(yù)估的1.49億美元。

       另一個原因是該公司的臨床進(jìn)展。7月16日，Seattle Genetics和合作伙伴Astellas Pharma提交了一份BLA，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的enfortumab vedotin；該抗體-藥物偶聯(lián)物的目的是針對Nectin-4。如果獲得批準(zhǔn)，Seattle Genetics將成為一家多產(chǎn)品腫瘤學(xué)藥物開發(fā)公司。

       今年7月，總裁兼首席執(zhí)行官Clay Siegall博士表示，公司預(yù)計將在今年晚些時候報告HER2CLIMB關(guān)鍵試驗數(shù)據(jù)，該試驗評估了圖卡替尼在her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的作用。Seattle Genetics預(yù)計，到2020年上半年，innovaTV 204關(guān)鍵二期試驗的topline數(shù)據(jù)將會出爐，該試驗評估了替索單抗維多丁在轉(zhuǎn)移性宮頸癌中的療效(NCT03438396)。

       Aaron Levitt1月10日在《投資者》雜志上寫道:“鑒于Adcetris及其專注于癌癥的重型產(chǎn)品線的銷量不斷增長，任何希望在腫瘤領(lǐng)域引起轟動的生物制藥公司都將認(rèn)真考慮SGEN的股票。”

       Jefferies的Michael Yee在2月25日和3月6日兩次接受CNBC采訪時，將Seattle Genetics列入了他的名單中。一個多月后，《The Sick Economist)》的作者Dale Ratner Hershman表示，Seattle Genetic“強勁的癌癥治療渠道和快速增長的收入”，使其成為AbbVie的三家潛在收購對象之一。