ARGON-1是一項為期12周、隨機、雙盲、安慰劑對照的2a期研究，評估了EDP-305在非酒精性脂肪性肝炎人群中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和功效。作為目前唯一一個被FDA授予治療伴有肝纖維化NASH突破性療法資格的藥物，Ocaliva將在不久后提交美國監(jiān)管機構(gòu)審查批準(zhǔn)。
該研究的主要終點是評估接受治療第12周時NASH患者體內(nèi)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化，以及EDP-305的安全性和耐受性。試驗的次要終點包括通過MRI-PDFF改變肝 臟脂肪含量、改變脂質(zhì)以及C4和FGF19在內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)。
結(jié)果顯示，在第12周時，接受2.5mg劑量EDP-305患者體內(nèi)的ALT水平發(fā)生了具有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著降低（28U/L），安慰劑組的ALT降低了15U/L（p=0.049）。此外，經(jīng)過MRI-PDFF測量，接受2.5mg劑量EDP-305治療的患者肝脂肪含量也發(fā)生了顯著降低（p<0.001），45％的受試者脂肪減少超過30％。EDP-305還表現(xiàn)出了強大的療效，顯示出了C4的減少、FGF-19和ALP增加以及GGT降低等治療結(jié)果。
安全性方面，與EDP-305用藥相關(guān)的緊急不良事件（TEAE）大多為輕度至中度。最常見的TEAE（≥5％）包括瘙癢、胃腸道相關(guān)癥狀（惡心，嘔吐，腹瀉）、頭痛和頭暈。迄今為止，在所有研究中，超過400名暴露于EDP-305的受試者均觀察到一致的安全性。EDP-305在2a期研究中的耐受性結(jié)果顯示，2.5mg劑量組中約有51％的受試者出現(xiàn)瘙癢癥狀，1mg劑量組中的這一事件的發(fā)生率不足10％。1mg劑量組瘙癢引起的停藥發(fā)生率為1.8%，2.5mg組為20.8％，且該劑量組所有停藥患者均歸因于中度瘙癢。值得注意的是，EDP-305對患者體內(nèi)脂質(zhì)的影響非常適度，2.5mg劑量組、1mg劑量組和安慰劑組絕對值變化分別為6mg/dL、5mg/dL和-4mg/dL。
Enanta公司總裁兼首席執(zhí)行官Jay R. Luly博士表示，“最新結(jié)果表明，EDP-305是一種有效的FXR激動劑，可降低患者體內(nèi)ALT水平，并在NASH受試者中表現(xiàn)出強大的目標(biāo)參與度。此外，EDP-305與其他開發(fā)中的其他FXR激動劑不同，該藥能在12周時明顯減少患者肝 臟的脂肪含量。我們現(xiàn)在的目標(biāo)是啟動一項名為ARGON-2的72周2b期研究，該研究具有NASH患者的組織學(xué)終點，計劃在2020年上半年啟動。”
目前，全球NASH市場的臨床需求十分迫切，Research And Market曾發(fā)布報告指出，該市場在2017-2025年間的年復(fù)合增長率將達到46.1%。Evaluate Pharma也曾預(yù)測，2025年全球NASH藥物的市場規(guī)模可達400億美元。目前還沒有任何藥物獲批治療NASH，不過這一狀況似乎將在2019年迎來轉(zhuǎn)機。
今年2月，Intercept宣布Ocaliva治療2-3級肝纖維化的NASH患者的三期臨床取得積極結(jié)果，成為全球首款在該領(lǐng)域晚期研究中取得成功的藥物。艾爾建和Genfit也預(yù)計會在今年晚些時候和明年初公布關(guān)鍵III期數(shù)據(jù)，諾華tropifexor的IIb期研究結(jié)果也將在明年公布。
Enanta公司致力于開發(fā)用于病毒感染和肝病的小分子藥物，日前該公司宣布了其FXR激動劑EDP-305的2a期ARGON-1研究治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的試驗結(jié)果。
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