一、中藥產(chǎn)業(yè)概況

       在一系列監(jiān)管、控制措施下，中藥產(chǎn)業(yè)疲態(tài)明顯，行業(yè)洗牌已不可逆。大型中藥企業(yè)紛紛轉(zhuǎn)型，用多年來中藥發(fā)展掙得的身家，布局化藥和生物藥產(chǎn)業(yè)。麗珠和步長已向生物醫(yī)藥戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型，以嶺采用中美雙報(bào)的方式獲批多個(gè)化藥的ANDA，修正在北京和上海分別打造了化藥和生物藥研發(fā)平臺(tái)，石家莊某大型藥業(yè)幾乎解散了全部的中藥研發(fā)部門，集中力量發(fā)展創(chuàng)新藥。

       中藥企業(yè)與時(shí)俱進(jìn)是值得表揚(yáng)的，但避而不談并沒有解決難題實(shí)質(zhì)——中藥該怎么發(fā)展？這是個(gè)中藥行內(nèi)人都難以回答的問題。本著邁小步也是進(jìn)步的態(tài)度，筆者拋磚引玉，就當(dāng)前國內(nèi)中藥的創(chuàng)新探索情況進(jìn)行淺析。

       二、繼承傳統(tǒng)是提高中藥新藥臨床效果的捷徑

       從2015年下半年國家藥品監(jiān)督管理局核查從嚴(yán)后，中藥新藥申請(qǐng)和審批的路異常艱難。2016年至今，CDE僅批準(zhǔn)上市了5個(gè)中藥新藥和1個(gè)中藥仿制藥。

       表1 2016—2019年獲得新藥批件的中藥新藥

       每個(gè)成功上市品種的背后都有值得學(xué)習(xí)的故事。金蓉顆粒和丹龍口服液來自院內(nèi)制劑，九味黃連解毒軟膏來自中醫(yī)土方和高?？蒲屑夹g(shù)開發(fā)，金花清感顆粒的成功得益于流感爆發(fā)形成的臨床需求下政府主導(dǎo)的科技項(xiàng)目支持。從此可見，擁有確切、顯著的臨床療效是開發(fā)中藥新藥的先決條件。而傳承經(jīng)典是尋找臨床有效候選物的高效率渠道，例如開發(fā)院內(nèi)制劑、民間土方或借鑒已上市的名方。

       三、科研是將經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為上市藥品的關(guān)鍵因素

       在5個(gè)中藥新藥中，4個(gè)品種的背后有明顯的科研推動(dòng)力。這種現(xiàn)象反映了中藥新藥審批部門的規(guī)則和理念。實(shí)際上，改革中的CDE高度學(xué)習(xí)歐美審批管理植物藥的原則，嚴(yán)格圍繞 “安全、有效、質(zhì)量可控”的方針管理中藥。在這樣的監(jiān)管政策下，中藥新藥必須更加重視研發(fā)，并且對(duì)研發(fā)能力和規(guī)范提出了要求。

       醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)需要充分利用先進(jìn)的技術(shù)手段，系統(tǒng)開展藥物質(zhì)量研究，將混合物的成分和化學(xué)結(jié)構(gòu)盡可能清晰明確，以符合“質(zhì)量可控”的基本要求。同時(shí)，中藥臨床研究需在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下開展，收集證據(jù)來闡明藥物的安全性和有效性，以符合“安全有效”的基本要求。

       要想在這樣的變革下生存，一支優(yōu)秀的科研團(tuán)隊(duì)是必要的，科研機(jī)構(gòu)在此方面有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，而中藥企業(yè)以往普遍不重視研發(fā)（現(xiàn)在重視的也不多），沒有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗(yàn)，在這個(gè)方面捉襟見肘。

       四、IND蓄水池規(guī)?？s減但質(zhì)量有所提升

       IND的審批同樣因循以上原則，2015年后獲得臨床批件的中藥品種，基本邁進(jìn)了以上監(jiān)管門檻。2015年后CDE受理臨床試驗(yàn)的中藥品種，由高校、科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)院的主導(dǎo)或參與的占比為37%，相比于2013—2014年22%的科研醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與率，有了顯著提升。因此，近年獲批臨床的品種數(shù)量雖然比以前大幅縮減，但質(zhì)量明顯提高，未來幾年的新藥上市成功率也有望得到改善。

       目前2016—2019年獲批臨床的研究項(xiàng)目有159個(gè)處于臨床二期（59%），30個(gè)品種處于三期（19%），35個(gè)品種處于一期（22%）。臨床一期試驗(yàn)數(shù)量平均每年增長8-9項(xiàng)，表明中藥新藥創(chuàng)制速度緩慢，還處于摸索前進(jìn)階段。

       圖1 2016—2019年中藥臨床試驗(yàn)數(shù)量

       五、MAH提供的中藥產(chǎn)學(xué)研途徑

       雖然中藥創(chuàng)新在技術(shù)層面步履維艱，但在產(chǎn)業(yè)層面已開啟新時(shí)代產(chǎn)學(xué)研合作的模式。MAH制度的福利已經(jīng)惠及到多個(gè)中藥新藥品種，例如丹龍口服液獲得新藥生產(chǎn)批件的同時(shí)，浙江康德藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司成為了藥品上市許可持有人，可自行生產(chǎn)該品。這是我國第一個(gè)中藥新藥MAH文號(hào)。

       康德藥業(yè)總經(jīng)理胡增仁認(rèn)為，MAH制度與自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、中醫(yī)理論突破和工藝穩(wěn)定體系一起，構(gòu)成了丹龍口服液能夠順利獲批上市的四大主要因素。同樣，成都圣康藥業(yè)也為其中藥新藥九味黃連解毒軟膏申請(qǐng)了MAH持有人文號(hào)，以解決該藥業(yè)無力籌辦藥品生產(chǎn)設(shè)施的困局。研發(fā)機(jī)構(gòu)也已經(jīng)加入到中藥MAH持有人隊(duì)伍中，2018年獲批的金蓉顆粒是第一個(gè)由研發(fā)機(jī)構(gòu)作為持有人進(jìn)行委托生產(chǎn)的中藥品種。

       MAH制度的初衷是鼓勵(lì)創(chuàng)新、整合產(chǎn)能，在這個(gè)制度的推動(dòng)下，科研機(jī)構(gòu)將真正分享到其科研成果帶來的利益，而不必淪落到賣新藥批件的尷尬境地，從而為中藥產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的創(chuàng)新道路鋪平了政策基石。

       六、中藥行業(yè)研發(fā)熱點(diǎn)

       除了常規(guī)的中藥復(fù)方制劑研發(fā)，中藥的主流研發(fā)創(chuàng)新方向還有天然藥物、經(jīng)典名方和優(yōu)質(zhì)品種二次開發(fā)。這些研發(fā)熱點(diǎn)憑借其獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，背負(fù)著中藥創(chuàng)新發(fā)展的無數(shù)期待。

       （一）古代經(jīng)典名方憑借安全性縮短了研發(fā)流程

       中成藥是中醫(yī)處方的物質(zhì)體現(xiàn)，“古代經(jīng)典名方”是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。因?yàn)榘踩愿?，《中醫(yī)藥法》和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》對(duì)古代經(jīng)典名方開發(fā)出的中藥復(fù)方制劑給予了特殊審批，明確來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請(qǐng)上市藥品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)，不需提供藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料，僅需提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料。

       這意味著其研發(fā)流程的極大縮短和成功率的大幅提升。2018年4月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布第一批古代經(jīng)典名方目錄，包含100個(gè)復(fù)方。全國中藥企業(yè)迅速開展研究，目前暫時(shí)沒有產(chǎn)品審批上市。

       （二）品種二次開發(fā)是用新模式激活老品種

       中藥品種二次開發(fā)是圍繞中藥的五大瓶頸問題——臨床定位寬泛，藥效物質(zhì)不清，作用機(jī)制不明，制藥工藝粗放，質(zhì)控水平低下——開展的研究，整合應(yīng)用現(xiàn)代藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝學(xué)等技術(shù)，明確中藥品種的物質(zhì)成分及作用機(jī)理，實(shí)現(xiàn)基于活性成分的質(zhì)量控制，并在此基礎(chǔ)上，開展臨床適應(yīng)癥的優(yōu)化和擴(kuò)展。

       典型代表是張伯禮院士與劉昌孝院士牽頭的中藥大品種二次開發(fā)系列研究課題，對(duì)六味地黃丸、元胡止痛滴丸、疏風(fēng)解毒膠囊等多個(gè)中藥大品種進(jìn)行了二次開發(fā)，為大品種培育的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升、臨床推廣應(yīng)用提供了技術(shù)支撐，為企業(yè)帶來了良好的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)贏得了可觀的社會(huì)效益。

       （三）天然藥物是中藥現(xiàn)代化的體現(xiàn)

       天然藥物雖然屬于中藥分類，但是其研究思路與中醫(yī)理論關(guān)系不大，而是更趨向于化學(xué)藥物的開發(fā)模式：從物質(zhì)基礎(chǔ)開始，力求突破中藥“不清晰”的限制，實(shí)現(xiàn)物質(zhì)-靶點(diǎn)-藥效學(xué)-臨床研究的連貫?zāi)Ｊ健?/p>

       因此，天然藥物開發(fā)對(duì)于基礎(chǔ)科研能力提出了更高要求。2015年之后，中藥復(fù)方仍然是CDE受理和審評(píng)的主戰(zhàn)場(chǎng)，天然藥物暫時(shí)沒有新藥獲批上市，但已有品種進(jìn)入IND和NDA環(huán)節(jié)。重慶秋紋生物的JNSW10032片（中藥1.1類）和五和博澳的桑枝總生物堿片（中藥5類）的NDA申請(qǐng)已被納入優(yōu)先審評(píng)，在審評(píng)階段的NDA品種還有側(cè)金盞口腔潰瘍貼片、黃蜀葵花總黃酮提取物和澤瀉醇有效部位及其膠囊。

       七、創(chuàng)新中藥的適應(yīng)癥分析

       自2016年開始，登記臨床試驗(yàn)的134個(gè)中藥品種中，治療感冒和呼吸道疾病的品種有37個(gè)，治療心腦血管疾病的品種有28個(gè)。感冒和呼吸道疾病、心腦血管疾病是中藥的經(jīng)典治療領(lǐng)域，至今仍然占據(jù)中藥臨床研究的半壁江山。

       圖2 2016—2019年臨床試驗(yàn)的中藥品種數(shù)量分布

       值得注意的是，有4個(gè)治療感冒和呼吸道疾病的品種是面向兒童開發(fā)的小兒用藥。實(shí)際上，兒童藥是臨床需求高度未滿足的領(lǐng)域。近年在臨床需求的引導(dǎo)下，將優(yōu)質(zhì)大品種二次開發(fā)成兒童藥正在成為中藥研發(fā)的趨勢(shì)。國內(nèi)很多中藥企業(yè)已經(jīng)布局了該類型的研發(fā)管線，甚至專門成立了兒藥研究機(jī)構(gòu)。

       治療癌癥的臨床中藥品種有7個(gè)，其中5個(gè)針對(duì)肺癌，1個(gè)針對(duì)肝癌，1個(gè)針對(duì)白血病。相比于靶向藥和生物藥在腫瘤領(lǐng)域呈現(xiàn)品種爆發(fā)式的發(fā)展態(tài)勢(shì)，中藥在癌癥治療領(lǐng)域的潛力平平，這種現(xiàn)象恰好體現(xiàn)了藥品審批的審慎態(tài)度。適應(yīng)癥寬泛、副反應(yīng)不明的時(shí)代已一去不復(fù)返，“安全、有效、質(zhì)量可控”是中藥創(chuàng)新必須跨過的一道道長門。

       八、小結(jié)

       中藥突圍必須意識(shí)到中藥新藥研發(fā)的重要性，科研是將經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為上市藥品的關(guān)鍵因素，而MAH提供了中藥產(chǎn)學(xué)研途徑，但中藥企業(yè)往往研發(fā)投入、科研人才和經(jīng)驗(yàn)方面存在局限。

       余秋雨曾說，真正的自省，不是一種走向乖巧的心理調(diào)整，而是一種極其誠懇的自我剖析，無情地剝除自己身上每一點(diǎn)異己的成分，哪怕這些成分曾為它帶來榮譽(yù)和利益。唯有如此，才能脫胎換骨，涅槃重生。

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