【新聞事件】: 10月15日，美國生物技術(shù)公司Reata宣布其Nrf2激活劑Omaveloxolone在一個叫做MOXIe 的 弗里德賴希共濟失調(diào)（FA）二期臨床試驗的注冊部分達到試驗終點。這部分臨床試驗招募103位患者，比較使用48周150毫克Omaveloxolone和安慰劑對FA評分 (mFARS)的影響。結(jié)果用藥組比安慰劑組改善2.4點，達到統(tǒng)計顯著區(qū)分和試驗終點。Reata準備依據(jù)這個數(shù)據(jù)申請上市，受此消息影響Reata股票在收盤后交易中上揚40%。
【藥源解析】: FA是一種罕見常染色體隱性遺傳病, 即兩個拷貝基因同時變異疾病才會發(fā)生。這個疾病是因為一個叫做FXN的基因變異導致，發(fā)病率約為四萬分之一。正常FXN基因有一段重復GAA區(qū)、但變異基因這段重復區(qū)大大延長，導致該基因與轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)結(jié)合異常、編碼的蛋白frataxin不能正常表達。Frataxin的生物功能不是完全清楚，但影響鐵代謝、令細胞對抗氧化壓力能力下降。這些細胞功能異常會影響神經(jīng)、心臟、和其它組織功能，患者行走說話困難、四肢感知異常。
Omaveloxolone是一個二代Nrf2激活劑。Nrf2是應(yīng)激氧化壓力的重要轉(zhuǎn)錄因子，Omaveloxolone可以減慢Nrf2的降解、間接增加Nrf2活性。這類藥物的第一代代表是bardoxolone，最早作為抗癌藥開發(fā)、后在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)可以改善腎小球過濾率。但2012年在一個慢性腎病(CKD)的試驗中失敗，合作者艾博維基本退出、這個月剛剛以3.3億美元現(xiàn)金將美國以外權(quán)益退回給Reata。CKD是一個巨大市場，當然也是個異質(zhì)性很高的疾病組合。本壘打失敗后Reata轉(zhuǎn)向與氧化壓力相關(guān)的各種罕見病，bardoxolone已經(jīng)在IgA腎損傷、一型糖尿病腎病、多囊腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等疾病二期臨床達到試驗終點，現(xiàn)在有兩個三期臨床正在進行中。
但Omaveloxolone今天的成功有點意外，因為此前這個藥物在同樣人群中曾錯過試驗終點、這也是今天Reata股票大漲的原因。在MOXIe的第一部分的一級終點是極限運動最大功率、mFARS是二級終點。雖然這部分試驗錯過一級終點、但Reata認為只有30人使用160毫克劑量就看到mFARS區(qū)分說明這個藥物還是有效的，所以在第二部分試驗中將mFARS改為一級終點、也去掉其它劑量組而只用150毫克。這種根據(jù)臨床觀察改動同一試驗一級終點失敗的先例也有很多，但是有時候看到的確實是真實信號。
這類藥物是含有兩個親電受體的甾體，所以從結(jié)構(gòu)看安全性是個隱患。但即使這樣看上去脾氣火爆的化合物在某些特定疾病也可能有足夠的治療窗口，今天這個試驗用藥組耐受性良好。這類藥物增加Nrf2活性的分子機理也不是最清楚，抗氧化本身也是個很粗糙的治療策略。所以這兩個藥物在CKD失敗后能走到今天很不容易，但是反過來也令人思考制藥界高度理性化設(shè)計的成功藥物到底有多少真正是因為我們縝密的邏輯。重要藥物的發(fā)現(xiàn)都或多或少是因為運氣，只不過有的可以用現(xiàn)有知識框架解釋、有的則讓我們對這個知識框架捏一把汗。
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