對于新藥開發(fā)來說，一個高效的篩選模型不但可以提高藥物開發(fā)效率，還可以提升藥物開發(fā)的準確性以及更大限度地提升所開發(fā)藥物的療效。斑馬魚作為一種模式生物，其具有地特點包括：a）體形微小，長僅3～4 cm，不占用空間，與大鼠或小鼠相比飼養(yǎng)更為方便；b）繁殖周期短，交配無季節(jié)限制，產卵數(shù)多，胚胎發(fā)育速度快，受精后僅在24小時內即可完成身體內部器官的構建，且胚胎透明易于觀察；c）和人類基因有著87%的高度同源性，適合用于人類疾病模型的構建與新藥篩選等研究領域。正是由于這些特點，斑馬魚近年來被當作一種"理想現(xiàn)代藥學研究模式生物"被越來越多的用于新藥開發(fā)。
圖一 斑馬魚
一． 以斑馬魚為模型的新藥篩選情況
近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選如圖二和圖三，從圖中可以發(fā)現(xiàn)，斑馬魚適合于心臟病、腫瘤、脂肪肝、糖尿病、骨質疏松等多種人類疾病的藥物篩選，應用非常廣泛。
圖二 近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（一）
圖三 近期以斑馬魚為模型的小分子藥物篩選匯總（二）
二． 藥物傳統(tǒng)篩選方法的不足
現(xiàn)有的傳統(tǒng)體外篩選，包括細菌、酵母以及哺乳動物細胞等方式，這些篩選方法均存在一定缺陷，包括a）一些特定類型細胞和大多數(shù)器官在體外無法培養(yǎng)、重建；b）體外培養(yǎng)的細胞難以模擬體內細胞外的微環(huán)境；c）體外培養(yǎng)難以模擬疾病的發(fā)展過程。
為了解決這些體外篩選的缺陷，有研究人員使用果蠅、線蟲等無脊椎模式生物作為模型生物來進行藥物篩選。但不足的是，無脊椎動物與人相比往往沒有復雜的器官和系統(tǒng)，因此只能篩選一些特定疾病的藥物分子。
三． 斑馬魚的藥物篩選模式及優(yōu)勢
圖四展示了常用的斑馬魚小分子篩選流程：首先通過交配獲得大量轉基因或突變體品系胚胎；待發(fā)育到特定階段后進行小分子藥物孵育，并在此期間分析對胚胎的各種生物學性狀進行分析，例如使用高通量技術檢測胚胎的基因表達水平；確定小分子有效后再通過哺乳動物模型及臨床試驗進一步檢驗，追鐘獲得上市藥物。
圖四 斑馬魚小分子篩選流程圖
這樣一種篩選理念不同于傳統(tǒng)的體外篩選，斑馬魚其實是提供了一個完整的用于藥物發(fā)現(xiàn)的活體脊椎動物系統(tǒng)，加之斑馬魚具有很強的繁殖能力、飼養(yǎng)方便且成本低。使用這樣一種篩選模型，可以將體內模型的生物學復雜性與高通量篩選技術有效結合在一起。于此同時，因為藥物在斑馬魚體內發(fā)揮作用，其在評估藥效的同時還可以兼顧毒理學評價，一舉多得。最值得一提的是，轉基因斑馬魚可以通過熒光蛋白標記特定的組織器官，從而僅通過熒光檢測就可以對藥物效果進行初步判斷，為藥物篩選帶來了很大的便利！
小結
目前，斑馬魚被越來越多的用于新藥開發(fā)，所涉及的疾病領域包括神經系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柶澓ＤY、帕金森?。?、心血管疾病、腫瘤等各種人類重要疾病。而且除了在新藥篩選中發(fā)揮作用，斑馬魚在藥物代謝等研究中也發(fā)揮著重要作用。相信隨著研究的進一步深入，斑馬魚在新藥開發(fā)中的作用還會進一步加強，為新藥開發(fā)做出更大的貢獻。
參考文獻：
1. Zebrafish earn their drug discovery stripes, 2019: https://www.nature.com/articles/d41573-019-00165-x;
2. Research Advances in the Application of Zebrafish in Study of Gastrointestinal Carcinomas，2018；
3. 斑馬魚在消化道腫瘤中的應用研究進展，2019；
4. Application of Zebrafish in Ｒesearch of Tumor Diseases，2018；
5. 以斑馬魚為疾病模型的小分子藥物篩選研究進展，2019.
作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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