創(chuàng)新藥的開發(fā)，是循序漸進的過程，不同階段有著不同的目的，同時也伴隨著不同的藥學要求。受試者的安全性問題，是臨床研究階段藥學研究的側重點，其研究的程度往往需要綜合考慮多種因素（如藥物自身特點、劑型和給藥途徑、研發(fā)階段、目標人群、疾病的特點和嚴重程度、臨床試驗周期等），以滿足不同臨床階段的安全性問題。這里，原料藥、制劑為藥學研究重要組成部分，本稿件將著重介紹下創(chuàng)新藥I期臨床到III期臨床，藥學研究原料藥部分，都需要做哪些內(nèi)容。

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       基本信息

       原料藥基本信息，內(nèi)容相對簡單，大部分為填空信息，通常在IND申報階段會完成絕大部分內(nèi)容；且，如果沒有這些基本信息，也無法開展臨床前的藥學研究，何況后續(xù)的I~III期。其內(nèi)容如下：

       藥品名稱

       III期必須信息：中英文化學名、代號；

       選填信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）、其他。

       PS：當發(fā)現(xiàn)某個候選藥物，在完成某些具有特定指向的預實驗之后、進入開發(fā)之前，會討論形成一個代號（通常由字母和數(shù)字組合而成），并以此建立一個編號系統(tǒng)，以進行后續(xù)的開發(fā)使用。

       結構

       III期必須信息：結構式（應包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學）、分子式、分子量。

       PS：這里需要解釋的是，在早年/早期創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)的過程中，消旋體是存在的；但隨著要求的提高，今天的創(chuàng)新藥幾乎全部為結構確定的單一化合物。

       基本信息

       III期必須信息：溶解度、滲透性、引濕性、解離常數(shù)（pka）、分配系數(shù)（LogP/LogD）、晶型、等電點。

       選填信息：BCS分類（如已確定），其他。

       PS：這部分內(nèi)容的測定，相對簡單，往往在I期臨床開展之前，即測試完畢。另，注意與制劑銜接。

       2

       生產(chǎn)

       該部分內(nèi)容主要由合成部門牽頭，其工作下順多個部門共同配合，且進入到臨床開發(fā)后期，會逐漸形成“1個項目+多個體系”的共同協(xié)作。

       生產(chǎn)商

       III期必須信息：列明原料藥生產(chǎn)中（包括生產(chǎn)、檢驗放行）涉及的所有廠商名稱和完整地址。如涉及多個生產(chǎn)廠，還需列明各生產(chǎn)廠的具體職責。

       PS：隨著上市許可持有人制度的推廣和落地，越來越多的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段可能委托不同的CRO/CMO公司進行臨床及未來上市樣品的生產(chǎn)。國外的申請人采用多個生產(chǎn)廠商制備樣品的情況更是常見。所以如果Ⅲ期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)涉及多個不同生產(chǎn)場所，則均需明確列出生產(chǎn)商的名稱和完整地址，并且還需列明各生產(chǎn)場所的具體職責。

       生產(chǎn)工藝和過程控制

       III期必須信息：主要分為3大模塊，即合成路線、工藝流程圖以及工藝描述。強調(diào)“工藝描述”，必須提供：1）批量（范圍）；2）各物料投料比例、合成操作和后處理操作，注明操作條件/參數(shù)（如時間、溫度）和過程控制（簡要描述分析方法），列明用到的溶劑、試劑、催化劑等。

       建議：如過程包含發(fā)酵工藝、提取工藝、多肽合成工藝、小分子核酸制備工藝等，需提供證明工藝穩(wěn)定、可控的詳細信息。對于無菌原料藥，需提供滅菌工藝和無菌保證措施。

       PS：I期臨床階段，已要求提供反應流程圖，并注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等；在這里，國家下發(fā)的文件對III期臨床生產(chǎn)工藝和過程控制，與未來的生產(chǎn)上市之間，還存在一定的緩沖銜接，但國內(nèi)新藥品種進入到III期階段時，往往都以按仿制藥的藥學研究來開展工作，以減少后期的工作量。甚至，有些企業(yè)在I期臨床階段，已完成了批量的規(guī)模要求以及工藝的過程控制，雖然這么做無可厚非，但多少可以認為并未理解創(chuàng)新藥的開發(fā)思路，且會對風險和進度產(chǎn)生影響。

       物料控制

       III期必須信息：所有物料（如起始原料、反應試劑、溶劑、催化劑等），說明其質控信息、使用步驟。對于由所用物料引入終產(chǎn)品的雜質，包括異構體（如適用）、**有機溶劑/催化劑、潛在遺傳**雜質和生物外源性物質（如適用）等，需進行控制或結合后續(xù)步驟的轉化、清除情況進行說明。

       建議：對起始原料選擇的合理性進行說明，提供起始原料供應商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標準（包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。對于發(fā)酵來源原料或天然提取物作為起始原料，還需提供詳細資料證明潛在的引起安全性擔憂的其他外源性物質（如TSE/BSE及其他病毒、細菌、支原體、真菌和致敏性物質等）得到控制或在后續(xù)工藝步驟中被清除。

       PS：起始物料對于原料藥來說，至關重要。在I期臨床階段的藥學研究，通常對起始物料的信息已收集完畢，但要注意，供應商有時出于對商業(yè)秘密的保護，會給出假的相關文件，如接下來不影響原料藥的質量還好，一旦原料藥出現(xiàn)質量問題，無疑給問題的排查增加了障礙。同時，對于起始物料的考察，還需要開發(fā)人員對中間體、終產(chǎn)品的雜質譜有整體的了解，從而可以有效的對起始物料的質量形成記憶。而這，也可以進一步考察供應商所提供的起始原料的質量情況。

       關鍵步驟和中間體的控制

       III期必須信息：如已確定生產(chǎn)的關鍵步驟，需列出關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供已分離的中間體的控制標準（包括檢查項目、分析方法簡要描述和暫定限度）。必要時，需提供分析方法的初步驗證信息。

       PS：在I期臨床階段，藥學研究通常已確定生產(chǎn)的關鍵步驟和關鍵參數(shù)，如無大問題，通常在III期臨床階段是對關鍵步驟和參數(shù)的進一步確認和驗證。質控標準和分析方法的初步驗證，往往也在I期臨床階段，即以完成。另，盡可能多做參數(shù)，充分暴露工藝的問題，可以更好的對工藝形成控制。

       工藝驗證和評價

       不適用。

       PS：工藝驗證和評價，通常是針對仿制藥，甚至是已上市銷售的仿制藥原料藥的連續(xù)驗證和評價。故，此環(huán)節(jié)對創(chuàng)新藥而言“不適用”。但在藥學研究中，切記不可刪除項目。

       生產(chǎn)工藝的開發(fā)

       III期必須信息：如存在，提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質量的重大工藝變更，提供具體變更內(nèi)容和變更前后的相關研究信息以及必要的安全性風險評估。對于無菌原料藥，如原料藥無菌生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需詳細描述變更原因、變更內(nèi)容，提供變更研究信息并對變更的合理性進行說明。

       PS：I/II期臨床樣品的供樣量，相對于III期臨床樣品量，少很多；且由于前期工藝的不成熟，項目進入III期很容易出現(xiàn)工藝變更的情況，以滿足臨床樣品所需。工藝的變更，通常路線不會變化，而是進一步更改操作工序，以提高產(chǎn)率并減少操作，這樣的變更通常不會對雜質譜形成質的變動，從而可以在一定程度上保證安全性問題。但倘若更改了合成路線，雜質譜是很容易發(fā)生變動的，安全性問題就會被進一步強調(diào)，對此，須給出合理的解釋和數(shù)據(jù)支撐，以確保受試者的安全。

       3

       特性鑒定

       這部分內(nèi)容主要由質量/分析人員來完成，同時，合成人員需在一定程度上配合，解決一定的化學問題，以促進項目的進行。

       結構及其他特性

       III期必須信息：提供確證原料藥結構的研究信息，例如元素分析、高分辨質譜、紅外、核磁、紫外、質譜、單晶X衍射（如適用）等；多肽類藥物/核酸類藥物，需提供序列測定、氨基酸/核酸比例、高級結構確定等信息；需提供結構確證用樣品信息，具體數(shù)據(jù)、圖譜以及解析過程；如適用，提供鹽型、立體構型、晶型、粒度及分布研究信息。

       PS：雖然一些簡單的結構通過幾項譜圖即可確證，但通常情況下是將上述內(nèi)容在I期臨床階段前即全部完成；I期要求提供結構確證使用的方法、圖譜及簡要的結構解析總結。

       雜質

       III期必須信息：列表說明雜質分析情況，包括雜質名稱和/或代號、結構、來源、是否訂入標準、安全性支持限度等。對于結構尚未闡明的超過鑒定限度的雜質，也需提供相對保留時間、是否在標準中作為特定雜質控制、安全性支持限度等信息。對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進行常規(guī)控制的，需進行分析說明。對于潛在的遺傳**雜質，需提供相關研究信息（如來源、結構、控制策略等）。如原料藥制備過程包含發(fā)酵或提取步驟，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔憂的其他外源性物質的分析鑒別、來源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細菌、支原體、真菌和致敏性物質等。

       PS：創(chuàng)新藥的雜質研究，大前提圍繞的還是安全性問題。I期應提供初步的雜質譜分析結果、潛在基因毒雜質控制策略和分析信息。大部分原料藥一般未知雜質會控制在1‰以內(nèi)，并確定非特定雜質控制；已知雜質如超過1‰，通常會要求有安全性數(shù)據(jù)支撐；企業(yè)需要對臨床階段原料藥的質量進行控制（I期臨床階段通常即已完成），一個是對受試者的負責，同時也減少不必要的解釋工作?；蚨倦s質及潛在基因毒雜質，不僅為仿制藥今年的關注點，同樣也是創(chuàng)新藥的研究重點，必須得到重視，這一點最好在最初的路線設計階段，即消滅在萌芽，或盡可能的出現(xiàn)越少越好。

       4

       質量控制

       該部分內(nèi)容主要由質量部門提供，但反推到源頭，還是需要合成人員通過合成手段，盡可能的優(yōu)化工藝，所提供的樣品質量方向為“逐漸收緊”，早期的寬范圍利于盡可能的暴露問題，后期的收緊利于質量標準的制定和更大范圍受試者的安全。

       質量標準

       III期必須信息：以表格形式提供原料藥的質量標準，包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。無菌工藝制劑所用的原料藥需進行微生物控制。

       PS：通常情況，質量標準的項目及限度應在充分的質量研究基礎上，根據(jù)不同藥品的特性制訂，以達到控制產(chǎn)品質量的目的，從而確保安全/質量可控。質量標準中項目的設置既要有通用性，又要有針對性，能靈敏地反映產(chǎn)品質量的變化情況，既不要求多求全，也不要隨意刪減。通常，在藥物開發(fā)初期如I期臨床階段，不需要提交全面完整的驗證資料和質量標準，但I期應提供初步的質量標準，說明檢查項目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜，等。

       分析方法

       III期必須信息：提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       PS：I期臨床期間，通常僅需介紹所用的檢測方法，提供基于分析數(shù)據(jù)的臨床試驗樣品的預計可接受限度，以及樣品檢驗報告書。而到了III期，分析方法信息同仿制藥的研究相近，且大多國內(nèi)企業(yè)在此階段，都會將方法進行工作收尾。

       分析方法的驗證

       III期必須信息：以表格的形式總結方法學驗證結果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信息。

       PS：如上所述，I期通常不需要完整的驗證（但至少應提供方法的專屬性、靈敏度等關鍵驗證信息），但到了III期階段，驗證必須要完整。

       批分析

       III期必須信息：更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產(chǎn)工藝（可以代號表示）、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實測結果。提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。

       PS：批分析，主要研究的是工藝的穩(wěn)定性和雜質譜的變化。非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次的批分析，須提供關鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)；而隨著規(guī)模/供樣的加大，一些偏差、變更往往會開始增多，隨時總結的批分析對于熟悉工藝，至關重要！

       質量標準制定依據(jù)

       III期必須信息：說明質量標準中的項目設定以及關鍵項目（如雜質、可能影響制劑性能的質量特性）限度設定依據(jù)。提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質量標準，Ⅲ期臨床樣品質量標準變更的內(nèi)容。如涉及質量標準放寬（如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù)。如涉及雜質分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性。必要時，采用變更前、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質限度的合理性。

       PS：通常，III期的質量標準相對于I/II期，是要收緊的。雜質、粒徑等問題需要進一步的明確。如存在重大變更，往往是來源于合成工藝方面重大的變更，以及其他潛在對產(chǎn)品質量、受試者安全產(chǎn)生隱患的變更。受試者的安全性永遠排在首位。

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       對照品

       III期必須信息：對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結構鑒定、標化方法和標化結果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。

       PS：創(chuàng)新藥的對照品，通常源于自制。由于工作量相對不多，沒必要討價還價，按要求去完善信息，即可。

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       包裝系統(tǒng)

       III期必須信息：提供現(xiàn)采用的包裝材料和容器，與前期相比如有重大變更，需詳細說明。

       PS：創(chuàng)新藥的包裝，除特殊藥品外，相對問題不多，研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)通?？梢元毩⑼瓿?；另，I期重點要求列明直接接觸包裝材料及貯存條件。

       7

       穩(wěn)定性

       III期必須信息：以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗的穩(wěn)定性研究結果，列明穩(wěn)定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點、生產(chǎn)日期、所用工藝（可以代號表示），各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）。提供關鍵項目（如有關物質等）的代表性圖譜（如起點、已完成最長時間點、質量發(fā)生明顯變化的時間點等）。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行總結，可結合強制降解試驗對于可能的降解途徑進行討論?；诜€(wěn)定性研究結果，說明擬定的有效期/復驗期和貯存條件。如未規(guī)定有效期/復驗期，應承諾制劑生產(chǎn)前對原料藥重新進行檢驗。為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

       PS：穩(wěn)定性試驗，目的為支撐臨床研究，說明安全性問題，伴隨著項目的整個研發(fā)周期甚至之后；由于周期較長，在一定程度上限制了研發(fā)的進度，故對此須提前做好試驗計劃，以免浪費不必要的時間；但通常負責質量的人員，對此都會做足提前量。

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       小結

       以上內(nèi)容是以CDE對Ⅲ期臨床試驗藥學研究的要求為“引子”，結合I/II期的要求，再加上筆者親身經(jīng)歷的新藥開發(fā)經(jīng)歷，總結而成；自身還有很多不足之處，還請各位前輩多多指導。

       參考：

       [1] 創(chuàng)新藥（化學藥）Ⅲ 期臨床試驗藥學研究信息指南

       [2]《新藥I期臨床試驗申請技術指南》

       [3]《化學藥品IND申請（Ⅰ, Ⅱ 期臨床）藥學研究信息匯總表》