新聞事件
11月5日，美國生物技術(shù)公司Halozyme宣布其透明質(zhì)酸酶制劑PEGPH20在一個(gè)叫做HALO-301的胰 腺癌三期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)在吉西他濱和ABRAXANE®背景上比較PEGPH20與安慰劑作為晚期胰 腺癌一線藥物對(duì)OS的影響，結(jié)果兩組OS分別為11.2和11.5個(gè)月、錯(cuò)過試驗(yàn)終點(diǎn)。HALO宣布將終止該產(chǎn)品的臨床開發(fā)而集中精力經(jīng)營其ENHANZE?遞送平臺(tái)、并裁員55%，同時(shí)宣布HALO未來三年將回購3.5億美元HALO股票以回贈(zèng)股東。因?yàn)橥顿Y者對(duì)此試驗(yàn)期望值較低、加上HALO的補(bǔ)救行動(dòng)及時(shí)，今天其股票只有小幅下滑。
藥源解析
PEGPH20是透明質(zhì)酸酶的Peg化人源重組蛋白（又名rHuPH20），能夠降解透明質(zhì)酸。這類多糖暫時(shí)可逆降解后可以增加生物大分子的擴(kuò)散吸收，所以這個(gè)技術(shù)可以讓很多需要靜脈滴注的藥物改成皮下注射。這不僅增加使用方便性、也可以減少給藥次數(shù)，患者可以自己在家中而不必到醫(yī)院請(qǐng)醫(yī)護(hù)人員協(xié)助、大大降低了用藥成本。據(jù)估計(jì)有些靜脈用藥一半的花費(fèi)來自醫(yī)院靜脈滴注。HALO這個(gè)能加快皮下注射吸收的技術(shù)受到很多有重磅抗體藥物企業(yè)的青睞，現(xiàn)在與至少七個(gè)抗體藥物巨頭有合作、其中去年與施貴寶、羅氏的20億美元合作最為引人注目。這個(gè)遞送平臺(tái)已有3個(gè)上市產(chǎn)品，所以技術(shù)、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)都低于按新藥開發(fā)。
透明質(zhì)酸由血漿細(xì)胞合成，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單、但功能復(fù)雜多樣。最初合成的透明質(zhì)酸分子量較高，但在組織重建和傷口愈合過程中這些高分子透明質(zhì)酸可以被降解成不同大小的片段，不同片段功能可能相反。腫瘤利用了這個(gè)天然機(jī)制，一是通過蓄積透明質(zhì)酸產(chǎn)生耐藥，二是利用不同大小的透明質(zhì)酸驅(qū)動(dòng)腫瘤增長。雖然若干常見實(shí)體瘤有透明質(zhì)酸蓄積，但很多早期工作并未區(qū)分不同分子量的透明質(zhì)酸、令藥物干擾缺少針對(duì)性。PEGPH20在此前的二期臨床僅顯示微弱療效，雖然探索性終點(diǎn)、中值OS有3個(gè)月區(qū)分，但HR僅為0.96。去年HALO-301因?yàn)榛颊吡魇л^為嚴(yán)重去掉PFS這個(gè)共同終點(diǎn)，令投資者懷疑療效有限。今天HALO說對(duì)照組的超常表現(xiàn)是失敗原因之一，一般這個(gè)人群的OS為8.5個(gè)月 、遠(yuǎn)低于試驗(yàn)中觀測到的11.5個(gè)月。
胰 腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一?，F(xiàn)在吉西他濱和紫杉醇還是標(biāo)準(zhǔn)療法并非制藥界對(duì)這個(gè)適應(yīng)癥不感興趣，事實(shí)上因?yàn)榉伟?、乳腺癌等常見腫瘤都有相對(duì)有效的靶向療法或?qū)γ庖忒煼ㄝ^為敏感、市場分割嚴(yán)重，胰 腺癌因?yàn)楸荣愐?guī)則相對(duì)簡單是新機(jī)理藥物比較重視的適應(yīng)癥。但遺憾的是幾乎所有新機(jī)理藥物都無法撼動(dòng)胰 腺癌，最近一個(gè)重要失敗是上個(gè)月禮來的Peg-IL10制劑pegilodecakin、住友的Stat3抑制劑napabucasin今年7月也失敗一個(gè)三期臨床。這些藥物雖然失敗、但隨著知識(shí)的積累和技術(shù)的進(jìn)步可能被繼續(xù)優(yōu)化，有朝一日或許能成為胰 腺癌新藥發(fā)現(xiàn)的墊腳石。
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