2019年5月24日，F(xiàn)DA批準了瑞士制藥巨頭諾華的Zolgensma（一種基因治療藥物），用于治療2歲以下兒童的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。該藥物被稱為史上最貴藥物，雖然只需一支，單次靜脈注射就可以從遺傳根源上治愈SMA，但一針210萬美元的價格也將其推上輿論的風(fēng)口浪尖。兩個多月后，該藥又因數(shù)據(jù)操縱問題被FDA通報。

       2019年6月28日，Zolgensma的制造商AveXis Inc.（2018年諾華以87億美元現(xiàn)金收購AveXisInc）向FDA通報了一個數(shù)據(jù)處理問題，該問題影響了提交FDA審查的生物制劑許可證申請（BLA）中動物試驗的某些數(shù)據(jù)準確性。

       雖然AveXis主動向FDA通報，但FDA指出AveXis在產(chǎn)品獲批前已經(jīng)知道這些數(shù)據(jù)有問題，卻沒有及時通知，直到產(chǎn)品獲批后才通知FDA。FDA表示，諾華可能面臨民事或刑事處罰，制造商有責任在上市申請中提交完整和準確的信息供FDA評估。如果蓄意將虛假數(shù)據(jù)作為新藥申請的一部分提交，將是一種犯罪行為。

       FDA于2019年7月24日至8月2日對AveXis的質(zhì)控實驗室進行檢查，發(fā)布483表格，共有5個觀察項，總結(jié)如下：

       觀察項1：未能徹底審查任何無法解釋的差異，無論批次是否已經(jīng)分發(fā)。

       觀察項2：實驗室記錄不包括確保符合既定規(guī)范和標準所需的所有試驗、檢查和化驗的完整數(shù)據(jù)。如，稱取小鼠重量（用于測定AVXS-101效價）天平設(shè)備編號未記錄在日志中，也不打印輸出，日志中的重量目前由人工記錄。

       觀察項3：質(zhì)控部門的職責和程序未得到充分遵守。如，負責GMP工作的員工直接向研發(fā)經(jīng)理匯報，與“質(zhì)量手冊”第3版不符。

       觀察項4：實驗室記錄未包括試驗的完整記錄和標準化的實驗室參考標準。

       觀察項5：未遵循既定的測試程序。如，SOP-346 3.0版“單劑量AVXS-101在SMN7小鼠模型中體內(nèi)功能試驗”，小鼠死亡日期部分被定義為“…動物首次減重xx%的日期…”。SOP-2682.0版“AVXS-101效價測定”，研究動物（至少隔xx天）稱重直到研究結(jié)束……”小鼠沒有每日稱重，因此無法確定小鼠體重下降xx%的確切日期。

       諾華于8月13日解雇了AveXis的首席科學(xué)官Brian Kaspar和研發(fā)高級副總裁Allan Kaspar，稱他們需為此事件負責。他們要么親自操縱數(shù)據(jù)，要么向下屬施壓。截止目前，諾華已為此解雇5人。

       2019年9月24日，諾華在其網(wǎng)站上公布了其對FDA 8月2日發(fā)布的483表格的回復(fù)，重申對數(shù)據(jù)完整性和透明度的堅定承諾。此外還提供諾華內(nèi)部兩個階段的調(diào)查結(jié)果，對觀察項的詳細解釋，采取的糾正和預(yù)防數(shù)據(jù)完整性問題的行動措施。諾華CEO Vas Narasimhan自愿承諾，諾華的質(zhì)量部門將在收到任何與數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的可信指控后5個工作日內(nèi)通知FDA。

       大約2017年3月至2018年6月間，AveXis使用一種稱為體內(nèi)相對效價測定（IVRPA）的方法用于臨床產(chǎn)品釋放和穩(wěn)定性試驗。IVRPA用SMNΔ7小鼠測定不同批次的AVXS-101相對釋放度和穩(wěn)定性。SMNΔ7小鼠有一種類似SMA的基因突變，與沒有突變的小鼠相比，其預(yù)期壽命大大降低。未經(jīng)治療的SMNΔ7小鼠將在出生后15天左右死于SMA樣疾病。記錄每只小鼠的死亡日期，并用這些死亡日期來評估每一組小鼠的平均生存天數(shù)，計算中位生存期，參照預(yù)先選擇的參考標準，以相對效力百分比表示應(yīng)答。IVRPA方法的可變性很大，應(yīng)FDA要求，AveXis開發(fā)并驗證了一種體外相對效價測定法，與體內(nèi)驗證性功能測定法一起，取代IVRPA，用于產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性測試。自2018年6月，即Zolgensma®獲得批準前近一年，IVRPA未用于臨床試驗產(chǎn)品發(fā)布，也從未用于商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布。

       2019年3月14日，也就是IVRPA停止使用大約8個月后，AveXis高層首次了解到涉及IVRPA中使用的某些小鼠的數(shù)據(jù)操縱問題。AveXis的一名員工舉報，兩名AveXis的高級管理人員更改或指示他人更改從IVRPA獲得的某些原始數(shù)據(jù)。這項指控主要涉及在IVRPA中使用的一些小鼠死亡日期的記錄。

       AveXis立即展開內(nèi)部調(diào)查，由人事、質(zhì)量和法律部門高管牽頭，全面了解，評估指控真實性和數(shù)據(jù)操縱的潛在范圍。在2019年3月26日聯(lián)系到舉報者后，Avexis認為這些指控值得進一步調(diào)查，并于2019年3月28日通知諾華。由于指控涉及兩名創(chuàng)始人，且他們當時仍是AveXis的高管，2019年4月3日，Avexis聘請一家外部律師事務(wù)所對這些指控進行內(nèi)部初步調(diào)查，以確保關(guān)鍵證據(jù)得到保存和有效收集。

       諾華給FDA的回復(fù)中聲稱，由于受牽連的高管不愿合作并斷然否認指控，拖延了調(diào)查，調(diào)查組花費了2000多個小時審查成百上千份手寫和電子表格。發(fā)現(xiàn)差異時，技術(shù)專家需要評估差異，以確定它們是否對IVRPA研究結(jié)果、（藥物）批放行決定和使用這些批次產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。內(nèi)部調(diào)查的第一階段耗時39個工作日，在初步調(diào)查確認指控后，第二階段，Avexis質(zhì)量高管、QA、QC和諾華GxP（GMP, GCP, GLP等良好質(zhì)量管理規(guī)范統(tǒng)稱）合規(guī)部組成的團隊于2019年5月8日啟動不符合項調(diào)查，還聘請了獨立的第三方CGMP顧問。

       AveXis基于2019年6月27日生成的中期調(diào)查報告（NCR-1922）于2019年6月28日，通過網(wǎng)絡(luò)向FDA告知指控和調(diào)查中期結(jié)果，并通過電話通知了首席臨床審查員。還通知了所有已申請Zolgensma銷售的地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)，包括兩個仍在申請中的地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)。

       諾華表示，體外相對效價測定法和體內(nèi)功能性試驗均得到驗證，并作為評估釋放和穩(wěn)定性效力的試驗納入Zolgensma®的BLA中。IVRPA未作為商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布測試或穩(wěn)定性測試納入BLA。2019年3月提出的指控僅涉及一項自2018年6月以來未用于臨床產(chǎn)品發(fā)布目的的測試，且在BLA中未被確定為最終商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布測試或穩(wěn)定性測試。此外，調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)差異均未被確定影響最初的批放行決定。對基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的重新評估并沒有將任何報告的規(guī)范內(nèi)結(jié)果更改為規(guī)范外結(jié)果（即失敗結(jié)果）。隨后使用經(jīng)驗證的體外相對效力分析對所有受影響的臨床開發(fā)批次進行的測試也一致證明，每個批次均符合相對效力規(guī)范。所以諾華認為指控對患者安全、產(chǎn)品功效或質(zhì)量沒有影響。

       諾華向FDA承認，AveXis的質(zhì)量文化不充分，由于缺乏GxP經(jīng)驗，對數(shù)據(jù)完整性和良好文檔實踐的重要性缺乏了解；由于缺乏強有力的控制和監(jiān)督，文件異?，F(xiàn)象未被注意到，此外還缺乏足夠的培訓(xùn)和實時數(shù)據(jù)記錄能力，以及針對GXP問題的升級處理策略?，F(xiàn)在，諾華設(shè)立了一個新的數(shù)據(jù)完整性職位，負責監(jiān)督研發(fā)生產(chǎn)活動產(chǎn)生的大量信息，還聘請了一名外部顧問來評估AveXis的數(shù)據(jù)完整性控制和實踐。AveXis聘請了有經(jīng)驗的前諾華高級執(zhí)行合規(guī)人員，將在AveXis實施諾華的全球質(zhì)量管理體系（QMS），以促進AveXis進一步融入諾華。

       FDA表示對Zolgensma繼續(xù)上市保持信心，暫不改變對Zolgensma人類臨床試驗信息的積極評估。FDA會繼續(xù)評估和認真對待制造開發(fā)過程中使用的產(chǎn)品測試v數(shù)據(jù)的完整性問題。

       最新消息，10月30日，諾華公司宣布FDA部分擱置諾華對SMA患者進行的AVXS-101鞘內(nèi)臨床試驗（將藥物注射到脊髓髓鞘內(nèi)給藥），因為在臨床前動物試驗中發(fā)現(xiàn)會造成背根神經(jīng)節(jié)（DRG）單核細胞炎癥，有時伴有神經(jīng)元細胞體變性或丟失，但AVXS-101靜脈給藥不受影響，在美國仍然可用。

       諾華表示在這項臨床前動物研究中觀察到的DRG炎癥的臨床意義尚不清楚，在之前的AVXS-101動物研究中也沒有發(fā)現(xiàn)，徹底審查已有的人類安全數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)與感覺變化有關(guān)的不良反應(yīng)，諾華會繼續(xù)密切監(jiān)察患者相關(guān)安全事件和繼續(xù)推進AVXS-101靜脈注射臨床研究（IV期）。

       Zolgensma在上市后的第一個季度銷售額為1.6億美元。

       藥物試驗應(yīng)該如何完整、正確的記錄數(shù)據(jù)呢？

       2018年12月，美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部食品藥品監(jiān)督管理局就數(shù)據(jù)完整性和藥物CGMP依從性提供一份指南性質(zhì)的問答。

       FDA希望所有數(shù)據(jù)都是可靠和準確的，CGMP法規(guī)和指南允許用基于風(fēng)險的和靈活的策略來預(yù)防和檢測數(shù)據(jù)完整性問題。企業(yè)應(yīng)根據(jù)對工藝的理解和技術(shù)和業(yè)務(wù)模型知識管理，實施有意義和有效的策略來管理其數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險。有意義和有效的策略應(yīng)該基于對患者、工藝和產(chǎn)品風(fēng)險的認識，考慮整個體系和控制的設(shè)計、操作和監(jiān)管。管理層對這些策略的參與和影響對于預(yù)防和糾正可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)完整性問題至關(guān)重要。管理層的職責是創(chuàng)造一種質(zhì)量文化，讓員工了解數(shù)據(jù)完整性是組織核心價值，鼓勵員工識別并及時報告數(shù)據(jù)完整性問題。缺乏質(zhì)量文化的管理支持，質(zhì)量體系可能會崩潰。

       法規(guī)對數(shù)據(jù)完整性的要求包括：

       211.68：要求備份數(shù)據(jù)準確、完整，防止更改、意外刪除或丟失，要檢查計算機輸出準確性

       211.100和211.160：要求在執(zhí)行同時記錄，實驗室控制科學(xué)合理

       211.180：要求保留原始記錄、真實副本或其他原始記錄的準確復(fù)制

       211.188、211.194和212.60(g)：要求完整信息(所有測試的完整記錄、所有測試的完整數(shù)據(jù)、所有數(shù)據(jù)的完整記錄)。

       211.22、211.192和211.194(a)：要求審查生產(chǎn)記錄和控制記錄，并審查實驗室記錄的準確性、完整性和符合既定標準)。

       211.182、211.186(a)、211.188(b)(11)和211.194(a)(8)：要求記錄檢查、驗證或?qū)彶?/p>

       212.110(b)：要求存儲數(shù)據(jù)防止原始數(shù)據(jù)變化或丟失

       考慮如何滿足這些監(jiān)管要求時，企業(yè)可以注意以下問題：

       控制措施是否到位，以確保數(shù)據(jù)完整？

       活動執(zhí)行時是否記錄在案？

       活動是否歸因于特定個人？

       是否只有授權(quán)人員才能更改記錄？

       是否有數(shù)據(jù)變更記錄？

       是否對記錄的準確性、完整性以及符合既定標準進行了審查？

       從創(chuàng)建數(shù)據(jù)到記錄保留期之后的處置，數(shù)據(jù)是否被安全保管？

       FDA在指南中明確指出：

       1）有關(guān)質(zhì)量問題（如潛在的數(shù)據(jù)造假）的信息，無論獲取信息的目的、方式或來源如何，必須根據(jù)CGMP質(zhì)量體系對可疑的或更改偽造的記錄進行全面調(diào)查，以確定事件對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)可靠性的影響；確定根本原因；并確保采取必要的糾正措施（見211.22(a)、211.125(c)、211.192、211.198、211.204和212.100），不可以在CGMP質(zhì)量體系外進行非正式處理。

       2）FDA鼓勵企業(yè)通過調(diào)查確定問題范圍和根本原因，對其潛在影響（包括對用于支持向FDA提交數(shù)據(jù)的影響）進行科學(xué)合理的風(fēng)險評估，并實施管理戰(zhàn)略，證明企業(yè)已有效地解決了問題，包括一個全球性的解決根本原因的糾正行動計劃。這可能包括聘請一個第三方顧問，并將負責數(shù)據(jù)完整性的人員從可能影響企業(yè)CGMP相關(guān)或藥物應(yīng)用數(shù)據(jù)的職位上撤職；還可能包括改進質(zhì)量監(jiān)督、增強計算機系統(tǒng)、建立防止再次發(fā)生和解決數(shù)據(jù)完整性漏洞的機制（例如匿名報告系統(tǒng)、數(shù)據(jù)治理官員和準則）。