截止到2019年11月29日，今年FDA共批準(zhǔn)42款新藥、9款生物類似藥，另外還有3款新藥的PDUFA時(shí)間在12月，預(yù)計(jì)2019年將有45款新藥獲得FDA批準(zhǔn)。相較于2017年和2018年，2019年會(huì)是FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量最低的一年，但質(zhì)量不差，比如Skyrizi、Zolgensma、Rozlytrek和Brukinsa。本文總結(jié)了2019年FDA批準(zhǔn)的42款新藥、9款生物類似藥，以及12月份面臨FDA決定的3款新藥。

       ? 當(dāng)前FDA批準(zhǔn)42款新藥，刷新3年來低點(diǎn)

       截止到11月29日，2019年FDA共批準(zhǔn)42款新藥， 2017年和2018年FDA分別批準(zhǔn)了57款和62款新藥，2019年可以說是FDA批準(zhǔn)新藥的"慘淡"一年。2018年年末至2019年年初，美國政府歷經(jīng)數(shù)次停擺；另外，F(xiàn)DA前任局長Scott Gottlieb辭職在生物制藥行業(yè)引起震蕩，這些都可能影響新藥審批。

       表1 截止到2019年11月29日 FDA批準(zhǔn)42款新藥

       雖說數(shù)量上略顯不足，但質(zhì)量上卻一點(diǎn)也不差，例、如最有價(jià)值的銀屑病新藥Skyrizi基因療法Zolgensma、廣譜抗癌藥Rozlytrek和百濟(jì)神州首款FDA新藥Brukinsa，同樣還有多款疾病領(lǐng)域中的首款產(chǎn)品。

       • 非常有價(jià)值的銀屑病新藥Skyrizi

       2019年4月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑Skyrizi（risankizumab-rzaa）治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。銀屑病又被稱為"牛皮癬"，是一種很普遍的自身免疫性疾病。分析師預(yù)計(jì)，2024年Skyrizi的年銷售額將達(dá)到31.96億美元，被稱為2019年FDA批準(zhǔn)的最具價(jià)值的新藥。

       獲得批準(zhǔn)后，Skyrizi將進(jìn)入一個(gè)十分擁擠的市場(chǎng)，競爭對(duì)手包括Taltz、Siliq、Tremfya、Ilumya等。其中，Tremfya、Ilumya是和Skyrizi類似的選擇性靶向IL-23的生物療法。

       Skyrizi是這類藥物中療效最好的，將有利于該藥的上市推廣，其Ⅲ期臨床研究結(jié)果出眾，接受Skyrizi治療的患者中，銀屑病免疫及嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）改善90%的患者比例達(dá)到75%左右。

       此外，Skyrizi的優(yōu)勢(shì)不僅在于療效上，還在于使用非常便利?；颊咴诘谝淮问褂肧kyrizi后，第二次用是4周后，此后的患者每年只需要注射4次，而Tremfya需要每8周注射一次，患者經(jīng)過培訓(xùn)后還能自行注射Skyrizi。

       • 基因療法Zolgensma--史上最貴藥物

       2019年5月24日， FDA批準(zhǔn)基因療法Zolgensma上市，用于治療2歲以下患有SMN1等位突變導(dǎo)致的脊髓性肌萎縮癥（SMA）的兒童患者，一次性費(fèi)用212.5萬美元。

       Zolgensma是一款一次性基因替代療法，通過9型腺相關(guān)病毒（AAV9）將正常SMN1基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，取代缺陷型SMN1基因，從而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。與此前FDA批準(zhǔn)的另一款SMA基因療法Spinraza相比，Zolgensma（AVXS-101）無論在療效還是成本效益上都具有優(yōu)勢(shì)。

       Spinraza和Zolgensma的治療思路

       • 第三款廣譜抗癌藥Rozlytrek

       2019年8月15日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)Roche開發(fā)的Rozlytrek（entrectinib）上市，治療攜帶NTRK基因融合的成年和青少年癌癥患者，這些患者沒有其它有效治療方法。

       Rozlytrek是一款針對(duì)NTRK和ROS1基因融合而設(shè)計(jì)的特異性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。Rozlytrek已經(jīng)于今年6月在日本首次獲批上市，治療攜帶NTRK基因融合的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤患者。

       Rozlytrek分子式（圖片來源于Wikipedia）

       Rozlytrek是繼Keytruda和Vitrakvi之后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第三款"不限癌種"的廣譜抗癌療法，其靶向驅(qū)動(dòng)癌癥的特定基因特征，而不是腫瘤起源的組織類型

       • 百濟(jì)神州首款FDA新藥Brukinsa

       2019年11月14日，百濟(jì)神州（BeiGene）宣布Brukinsa（澤布替尼）獲得FDA加速批準(zhǔn)，于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，其是第一個(gè)在美獲批上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥，改寫了中國抗癌藥'只進(jìn)不出'的尷尬歷史。

       Brukinsa是一款由百濟(jì)神州自主開發(fā)的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進(jìn)行廣泛的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，作為單藥和與其他療法進(jìn)行聯(lián)合用藥治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤。

       Brukinsa用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MCL患者和R/R慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的兩項(xiàng)新藥上市申請(qǐng)（NDA）已被NMPA納入優(yōu)先審評(píng)。

       • 多個(gè)領(lǐng)域首款產(chǎn)品：

       1）Egaten（Novartis）：2019年2月13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款治療片形吸蟲病療法Egaten上市，用于治療6歲以上的片形吸蟲病患者。

       2）Zulresso（Sage Therapeutics）：2019年3月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）新藥Zulresso上市。

       3）Vyndaqel（pfizer）：2019年5月3日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。ˋTTR-CM）新藥Vyndaqel上市。

       4）Turalio（Daiichi Sankyo）：2019年8月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個(gè)也是唯一一個(gè)獲準(zhǔn)治療腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）的藥物Turalio。

       5）Xenleta（Nabriva Therapeutics）：2019年8月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近二十年來第一款具有新作用機(jī)制的靜脈注射和口服抗生素Xenleta，適應(yīng)癥為社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。

       6）Reblozyl（Celgene&Acceleron）：2019年11月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款治療β-地中海貧血新藥Reblozyl，β-地中海貧血主要見于地中海沿岸國家和東南亞各國，在我國南方地區(qū)高發(fā)。

       7）Givlaari（Alnylam）：2019年11月20日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款治療成人急性肝卟啉癥（AHP）的新藥Givlaari上市，Givlaari先后獲得EMA和FDA孤兒藥認(rèn)定、EMA快速審批程序資格、FDA突破療法。

       • 多個(gè)領(lǐng)域重大進(jìn)展：

       1）Mayzent（Novartis，2019-03-26）：過去15年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)專門批準(zhǔn)用于活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）的治療藥物。

       2）Pretomanid（TB Alliance，2019-08-14）：近40年來FDA批準(zhǔn)的第三款抗肺結(jié)核新藥，也是第一款由非盈利組織開發(fā)并且上市的肺結(jié)核新藥。

       3）Inrebic（Celgene，2019-08-16）：近十年來首款骨髓纖維化新藥。

       4）Aklief（Galderma，2019-10-04）：二十多年來首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療痤瘡的類維生素A分子。

       5）Reyvow（Eli Lilly，2019-10-11）：二十多年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)新一類的急性偏頭痛治療藥物。

       • 三款診斷類新藥：

       1）Ga-68-DOTATOC（Advanced Accelerator Applications ，2019-08-21）：其由正電子發(fā)射性核素鎵-68，偶聯(lián)生長抑素（somatostatin，SST）類似物DOTATOC構(gòu)成，可用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）。

       2）fluorodopa F 18（The Feinstein Institutes for Medical Research ，2019-10-10）：正電子發(fā)射斷層成像（PET）中使用的一種**診斷試劑，用于可視化腦紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)末梢進(jìn)行疑似帕金森成人患者的評(píng)估。

       3）ExEm Foam（Giskit B.V.，2019-11-07）：用于評(píng)估確診或懷疑不孕婦女的輸卵管功能。

       ? 9款生物類似藥，比去年多2款

       截止到2019年11月29日， FDA共批準(zhǔn)25款生物類似藥，到目前為止2019年批準(zhǔn)9款生物類似藥，比2018年多兩款，展現(xiàn)了FDA將持續(xù)推動(dòng)生物制品競爭，將生物類似藥引入市場(chǎng)的努力。生物類似藥與FDA批準(zhǔn)的生物制品（參比生物制品）高度類似，在臨床上不存在顯著差別。

       2019年FDA批準(zhǔn)的生物類似藥的原研產(chǎn)品主要集中在Roche、AbbVie和Agmen手中，Roche：Herceptin（Ontruzant、Trazimera、Kanjinti），Avastin（Zirabev），Rituxan（Ruxience）；AbbVie：Humira（Hadlima、Abrilada）；Agmen：Enbrel（Eticovo），Neulasta（Ziextenzo）。

       在FDA批準(zhǔn)的全部25款生物類似藥中，有5款Humira、5款Herceptin、2款Enbrel、2款A(yù)vastin、3款Remicade和3款Neulasta生物類似藥。由于FDA和EMA對(duì)待生物類似藥以及原研藥專利保護(hù)采用不同的形式，生物類似藥的發(fā)展在歐盟發(fā)展迅速，在美國發(fā)展緩慢，并非所有FDA批準(zhǔn)的生物類似藥都可以銷售。

       表2 截止到2019年11月29日 FDA批準(zhǔn)25款生物類似藥

       ? 3款新藥PDUFA在12月，等待FDA決定

       2019年還未走完，還留下12月這條尾巴，也還有3款候選藥等待FDA的決定，分別為ubrogepant、Vascepa和lumateperone。如果這3款產(chǎn)品成功上市， 2019年FDA新藥批準(zhǔn)數(shù)量或?yàn)?5款。

       表3 PDUFA在2019年12月的3款候選藥

       Ubrogepant是Allergan開發(fā)的一種新型、高效、口服降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑，目前開發(fā)用于急性偏頭痛的治療。截至目前，已有3款靶向CGRP受體的單抗類偏頭痛藥物上市，分別為：Aimovig（erenumab-aooe，Amgen）、Ajovy（fremanezumab-vfrm，Teva）、Emgality（galcanezumab-gnlm，Eli Lilly）。與前3者相比，Ubrogepant為出現(xiàn)癥狀后用藥，其他3款為預(yù)防性用藥；Ubrogepant為口服用藥，而其他3款均為皮下注射，Ubrogepant用藥方面更具便利性。

       Vascepa（二十碳五烯酸乙酯）膠囊，是經(jīng)過嚴(yán)格的、復(fù)雜的、FDA監(jiān)管的生產(chǎn)工藝從深海魚中提取的高純度EPA（二十碳五烯酸）單分子處方型產(chǎn)品， 2012年被FDA批準(zhǔn)用于成人嚴(yán)重（>=500 mg/dL）高甘油三酯血癥患者飲食的輔助治療來降低其甘油三酯水平。

       基于2018年REDUCE-ITTM試驗(yàn)結(jié)果，Amarin于2019年3月向FDA遞交了降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。2019年5月29日，F(xiàn)DA已正式接受Vascepa用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），并同時(shí)授予了優(yōu)先審評(píng)資格。

       Lumateperone是Intra-Cellular Therapies（ICT）開發(fā)的首創(chuàng)（first-in-class）小分子藥物，可選擇性且同時(shí)調(diào)節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴(yán)重疾病的神經(jīng)遞質(zhì)通路。Lumateperone可能在一系列**癥狀方面具有療效，具有改善的心理社會(huì)功能和良好的耐受性，有可能使罹患一系列神經(jīng)**障礙和神經(jīng)退行性疾病的患者受益。

       目前，lumateperone治療**分裂癥的新藥申請(qǐng)正在FDA的審查。ICT公司也正在開發(fā)lumateperone治療其他**疾病，包括癡呆患者行為障礙、阿爾茨海默病、抑郁癥和其他神經(jīng)**和神經(jīng)疾病。

       參考來源：

       1. FDA官網(wǎng)

       2. Before 2019 closes, the FDA has 3 key approval decisions to make

       作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。