生物藥大放光彩，碾壓小分子化藥，已不再是近年亮點，似乎正在成為一種趨勢，甚至是一種必然。且無論是全球銷售榜單，還是品種開發(fā)策略，大分子生物藥都在遙遙領(lǐng)先，而小分子化藥似乎正在打替補。當(dāng)前，國內(nèi)生物藥的發(fā)展正在追趕全球熱點，單抗類藥物越來越多，大分子生物藥從傳統(tǒng)**的預(yù)防階段，正在逐漸走向單抗的治療狀態(tài)，成為國內(nèi)病患用藥的重要選擇之一。本稿件即總結(jié)自2000年以來，國內(nèi)上市的“1類生物藥”，可迅速了解國內(nèi)近20年來生物藥的發(fā)展概況。

       1.近10年上市的“治療用1類生物藥”

       國內(nèi)對生物藥的注冊分類，主要為治療、預(yù)防兩大類；預(yù)防類生物藥以**為主，而治療類當(dāng)前以單抗制品為主，且適應(yīng)癥以腫瘤/糖尿病/肝炎為主。近年來，最為火熱的治療用1類生物藥，即PD-1單抗，當(dāng)前國內(nèi)已有特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗成功上市；而其他治療類1類生物藥受關(guān)注度較高的當(dāng)屬康柏西普；詳情如下。

       Ø卡瑞利珠單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2019年5月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者。2019年9月，申報適應(yīng)癥為卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期食管鱗癌、卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細胞肺癌。

       開發(fā)者：江蘇恒瑞。

       相關(guān)專利：WO2014CN91090、WO2016CN98982、WO2017CN105410、WO2017CN107051、WO2018CN89763。

       Ø信迪利單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2018年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

       開發(fā)者：信達生物。

       相關(guān)專利：WO2015CN86494、WO2016CN73169、WO2016CN102238、WO2017CN95884、WO2017US64480。

       Ø特瑞普利單抗

       人源化單克隆抗體（PD-1），2018年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療既往接受全身系統(tǒng)治療失敗后的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，成為首個在中國上市的中國自主研發(fā)的PD-1單抗。

       開發(fā)者：上海君實生物。

       Ø重組細胞因子基因衍生蛋白

       一種重組細胞因子基因衍生蛋白，增強抗病毒免疫，2018年4月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療慢性乙型肝炎，商品名樂復(fù)能Ø。

       開發(fā)者：杰華生物。

       相關(guān)專利：WO2008154719、WO2007CA01123。

       Ø貝那魯肽

       一種重組人胰高血糖素類多肽-1（腸促胰島素分泌肽），2016年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，適應(yīng)癥為2型糖尿病。

       開發(fā)者：上海仁會生物制藥，第二軍醫(yī)大學(xué)。

       相關(guān)專利：WO2002CN00502。

       Ø聚乙二醇干擾素α-2b

       一種Y型聚乙二醇化的重組干擾素，2016年9月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。

       開發(fā)者：廈門特寶生物工程有限公司。

       相關(guān)專利：WO2007CN02644、CN20101294158。

       Ø康柏西普

       一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑，2013年11月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，批準的適應(yīng)癥為新生血管年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD），對糖尿病黃斑水腫的研究處于臨床III期階段，對脈絡(luò)膜新生血管性疾病也在進行中。

       開發(fā)者：成都康弘生物科技公司。

       相關(guān)專利：WO2007CN01021、WO2013EP67846、WO2015CN71434。

       Ø重組人尿激酶原

       一種重組人尿激酶原，可誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，2011年4月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療急性心肌梗塞。

       開發(fā)者：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，上海天士力藥業(yè)。

       Ø聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子

       一種聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子，能調(diào)節(jié)骨髓中性粒細胞的產(chǎn)生，2011年11月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于預(yù)防化療引起的白細胞減少癥，降低發(fā)熱性中性粒細胞減少引起的感染發(fā)生率。

       開發(fā)者：石藥集團

       Ø鼠神經(jīng)生長因子

       一種神經(jīng)保護劑、神經(jīng)營養(yǎng)劑和神經(jīng)再生劑，2010年5月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，批準用于治療視神經(jīng)損傷。

       開發(fā)者：麗珠集團

       2.近10年上市的“預(yù)防用1類生物藥”

       預(yù)防用1類生物藥，以**為主；適應(yīng)癥主要集中于流感、手足口病、脊灰、肝炎、甚至是埃博拉等疾??；國內(nèi)近10年預(yù)防用1類生物藥，詳情如下。PS：由于病毒等微生物變異的客觀存在，雖然許多疾病已發(fā)病極少/不再出現(xiàn)病例，但一旦野生型病毒出現(xiàn)爆發(fā)，對于人類來說，會存在毀滅性的打擊，故**的研制必將長期且意義重大！

       Ø四價流感病毒裂解**

       該四價裂解**含有2種A型流感病毒和2種B型流感病毒的裂解顆粒，可以刺激機體產(chǎn)生體液免疫，2019年5月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于預(yù)防流感病毒感染。

       開發(fā)者：江蘇金迪克生物技術(shù)有限公司，江蘇省疾病預(yù)防控制中心。

       Ø重組埃博拉病毒病**

       一種基于復(fù)制缺陷型人5型腺病毒的**，可表達Zaire型埃博拉病毒糖蛋白，2017年11月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于預(yù)防埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。

       開發(fā)者：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所和康希諾生物聯(lián)合研發(fā)。

       相關(guān)專利：CN201611100644。

       Ø腸道病毒71型滅活**（人二倍體細胞）

       一種滅活**，于人二倍體細胞內(nèi)培養(yǎng)，2015年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，該藥被批準用于預(yù)防腸道病毒71型引發(fā)的手足口病。

       開發(fā)者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所。

       ØSabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活**

       一種滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒**，2015年1月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，批準用于預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎病毒I、II和III型引起的感染。

       開發(fā)者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所。

       Ø重組B亞單位/菌體霍亂**

       一種免疫刺激劑，2015年5月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，用于預(yù)防霍亂。

       開發(fā)者：上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，蘭州生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)。

       Ø腸道病毒71型滅活**(Vero細胞)

       一種滅活病毒組成的**，2015年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，被批準用于預(yù)防由腸道病毒71型引發(fā)的手足口病。

       開發(fā)者：北京科興生物制品有限公司。

       相關(guān)專利：CN20091131382、CN20091249574、WO2010CN00792、CN20111129073、CN20131363119。

       Ø重組戊型肝炎**

       一種利用重組大腸桿菌表達系統(tǒng)，表達戊型肝炎病毒第二開放閱讀框ORF2衣殼蛋白序列上第368到606個氨基酸得到的可預(yù)防戊型肝炎的重組**；2011年12月獲得國家藥監(jiān)局批準上市，適用于16歲及以上易感人群，推薦用于戊型肝炎病毒感染的重點高風(fēng)險人群。2019年3月，獲批在美國進行臨床試驗，成為首個在美國進行臨床試驗的**產(chǎn)品。

       開發(fā)者：廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司，廈門大學(xué)。

       相關(guān)專利：WO2000IB01393、WO2001CN01469、WO2002CN00797。

       3.2000~2010年/國內(nèi)上市的1類生物藥

       2000~2010年，國內(nèi)上市的1類生物藥，無論是靶點還是適應(yīng)癥均未上升到全球開發(fā)熱點程度，開發(fā)的深度也相對較淺，甚至大多數(shù)相關(guān)品種的商業(yè)拓展并不被業(yè)內(nèi)人士所熟知，與近10年、尤其是近3年的品種相比，受關(guān)注程度絕對是天壤之別。

       2000~2010年，國內(nèi)上市的1類生物藥有“A、C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合**”（預(yù)防流行性腦脊髓膜炎）、“大流行流感病毒滅活**”（預(yù)防大流行流感）、“重組葡激酶”（治療急性心肌梗塞）、“鼠神經(jīng)生長因子”（治療神經(jīng)損傷）、“碘[131I]美妥昔單抗”（治療肝細胞癌）、“外用重組人酸性成纖維細胞生長因子”（治療深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面及慢性潰瘍創(chuàng)面的創(chuàng)面愈合）、“碘[131I]腫瘤細胞核人鼠嵌合單克隆抗體”（放化療不能控制或復(fù)發(fā)的晚期肺癌的放射免疫治療）、“重組人5型腺病毒”（治療頭頸癌）、“重組人腦利鈉肽”（治療患有休息或輕微活動時呼吸困難的急性失代償心力衰竭）、“重組人血小板生成素”（治療腫瘤化療引起的血小板減少癥（CIT）和免疫性血小板減少癥）、“重組人血管內(nèi)皮抑制素”（治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌）、“外用重組人堿性成纖維細胞生長因子”（治療外傷/促進創(chuàng)面愈合）、“重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子”（經(jīng)其它方法治療無效或復(fù)發(fā)的晚期非小細胞肺癌）、“重組人堿性成纖維細胞生長因子”（治療燒傷創(chuàng)面/慢性難愈性創(chuàng)面等）、“重組人表皮生長因子”（燒傷創(chuàng)面/殘余小創(chuàng)面/各類慢性潰瘍創(chuàng)面/以及供皮區(qū)新鮮創(chuàng)面等），等。

       4.小結(jié)

       全球都在發(fā)展生物藥的大環(huán)境下，我國終于追趕上了一大步，國內(nèi)PD-1單抗品種的上市，即為證明（PS：但，在療效方面到底是否趕上了國際水平，非常有待確認！）。

       生物藥的發(fā)展，對小分子化藥，沖擊巨大！當(dāng)前國內(nèi)小分子化藥企業(yè)，無論是仿制還是創(chuàng)新，都很難熬，在相對寒冬的環(huán)境之下，大分子生物藥就更加凸顯活力！

       而未來，也必將是大分子生物藥搶先占領(lǐng)未被滿足的臨床需求，而小分子化藥，做的更多的是彌補大分子生物藥的成本問題，雖同樣都很重要，但境遇絕對不同！

       （數(shù)據(jù)如不全面，請多留言補充提意見，共同進步）

       參考數(shù)據(jù)

       1.藥智數(shù)據(jù)

       2.CDE官網(wǎng)

       3.Cortellis數(shù)據(jù)

       4.各大企業(yè)官網(wǎng)