IRDs，中文名為遺傳性視網(wǎng)膜變性，是臨床上最常見且危害最嚴重的眼科遺傳病，包括視網(wǎng)膜色素變性和Leber先天性黑朦等多種疾病，也是兒童和工作年齡人群致盲的最主要病因。目前，IRDs尚無有效治療方法。
由于眼球具有屈光間質(zhì)透明、相對封閉、高度免疫赦免等特殊解剖結(jié)構(gòu)，眼科疾病被認為是最適宜基因治療的領(lǐng)域之一，產(chǎn)業(yè)化發(fā)展也比較成熟。2017年，Spark的RPE65基因替代治療藥物L(fēng)uxturna作為全球首款用于IRDs的基因治療藥物獲得FDA批準(zhǔn)上市。2018年12月，美國FDA批準(zhǔn)Editas的CEP290基因編輯治療藥物進行臨床試驗，這也是第一個獲批在人體內(nèi)使用的CRISPR/Cas9療法。此外，各大跨國制藥巨頭已經(jīng)紛紛在這一領(lǐng)域布局。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球有十余項IRDs基因替代治療藥物處于臨床試驗階段。
北京大學(xué)第三醫(yī)院的眼科專家楊麗萍教授告訴動脈網(wǎng)，西方國家IRDs發(fā)病率約為1/3784-1/4000，而中國則高達1/1000左右，“盡管Luxturna正在積極申請進入中國市場，但高昂的費用大大降低了其可及性，并且國內(nèi)外患者致病基因頻譜和突變熱點存在極大差異，直接使用進口基因治療藥物并非國內(nèi)患者優(yōu)選。”
實際上，隨著Luxturna獲批上市，國內(nèi)資本已經(jīng)開始進入這一領(lǐng)域，大大推動了眼科基因治療藥物的發(fā)展。不過，基因治療藥物研發(fā)涉及復(fù)雜的科研積累和特殊的產(chǎn)業(yè)化需求，藥物開發(fā)前期的目標(biāo)靶標(biāo)篩選、靶點設(shè)計、藥物安全性和有效性評價體系、載體轉(zhuǎn)移體系、手術(shù)體系等，這些都需要經(jīng)過多年的經(jīng)驗方能把握。只有少數(shù)具備扎實研發(fā)工作積累的科研院所和企業(yè)有能力推動眼科基因治療藥物的實質(zhì)性產(chǎn)業(yè)化進展。
構(gòu)建國內(nèi)最早遺傳性眼病臨床基因診斷平臺
1998年，楊麗萍在中山眼科中心攻讀碩士研究生期間師從張清炯教授，開始了漫長的遺傳性研究生涯。進入博士階段研究后，楊麗萍與曹安民教授團隊發(fā)現(xiàn)，在多種致病基因造成的遺傳性視網(wǎng)膜變性中，感光細胞凋亡是導(dǎo)致失明的共同終極誘因。研究團隊據(jù)此推測，若能阻斷感光細胞凋亡通路，則能對此類疾病起到統(tǒng)一、有效的治療作用。
經(jīng)過大量實驗，楊麗萍他們找到了在遺傳性視網(wǎng)膜變性感光細胞凋亡中發(fā)揮重要作用的小膠質(zhì)細胞，通過抑制小膠質(zhì)細胞活化可有效緩解視網(wǎng)膜變性進展，“但如果不能糾正原有基因突變的存在，這種緩解作用將非常有限。”
囿于技術(shù)手段有限，通過基因修復(fù)方式緩解視網(wǎng)膜變性的研究進展十分緩慢。早期，楊麗萍只能采用SSCP方法檢測基因突變，完成1個家系的基因診斷往往需要3-4個月時間。這種境況在NGS技術(shù)逐漸進入實驗室和臨床應(yīng)用中后，才開始緩解。
隨后，在馬志中主任支持下，楊麗萍教授團隊基于目標(biāo)序列靶向捕獲技術(shù)研究開發(fā)“遺傳性眼病基因診斷芯片” ，搭建遺傳性眼病基因診斷平臺，這也是國內(nèi)最早開展遺傳性眼病臨床基因診斷的平臺之一。據(jù)楊麗萍教授介紹，第一代芯片可有效捕獲36種常見眼科遺傳病的371個致病基因，后續(xù)經(jīng)過多次更新，“現(xiàn)在使用的芯片已經(jīng)升級到第五代，可以有效捕獲76種常見眼科遺傳病的441個致病基因。”
截至目前，借助“遺傳性眼病基因診斷芯片”、NGS測序、Sanger測序，輔以先進的生物信息學(xué)分析，楊麗萍教授團隊在北京大學(xué)眼科中心搭建的遺傳性眼病臨床基因診斷平臺，累計為2000余遺傳性眼病家系完成免費的致病基因診斷。此外，楊麗萍教授團隊與北醫(yī)三院生殖中心和產(chǎn)科合作，利用產(chǎn)前診斷和胚胎植入前基因診斷，協(xié)助數(shù)十位遺傳性眼病患者生育健康下一代。
與此同時，楊麗萍教授團隊自2011年下半年開始的基因替代治療藥物研究陸續(xù)達到重要的里程碑，“前期的真實世界基因診斷數(shù)據(jù)幫助我們總結(jié)出中國遺傳性視網(wǎng)膜變性患者的基因突變頻譜和突變熱點。”
楊麗萍教授坦言，基因治療藥物研究并非易事，“僅僅完善配套儀器、設(shè)備，探索適當(dāng)?shù)膶嵤┓椒ǖ惹捌诠ぷ?，我們就用了?年時間。”以小鼠模型為例，遺傳性視網(wǎng)膜變性基因治療研究需要借助于小鼠模型進行體內(nèi)有效性和安全性評價，不過小鼠眼球與人相比非常小，進行小鼠視網(wǎng)膜下腔注射、小鼠治療后視功能評價、小鼠眼球組織形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)評價等涉及極高技術(shù)要求。在前期探索的基礎(chǔ)上，楊麗萍教授團隊積累了近20種遺傳性視網(wǎng)膜變性的小鼠模型，與多方合作開展了多項基因替代治療和編輯治療研究項目，多項研究已經(jīng)基本完成前期的研發(fā)，也正在積極推進臨床研究。
牽手中因科技，合作推進產(chǎn)業(yè)化
在楊麗萍教授看來，基因治療藥物研發(fā)就像竹子生長一樣，需要慢慢培育、積累。不過，技術(shù)研發(fā)成熟后不能一直局限在實驗室中，而要轉(zhuǎn)化成真正的產(chǎn)品，進入臨床應(yīng)用，“如何將多年的技術(shù)積淀轉(zhuǎn)化為解決患者問題的方案，是我一直在思考的問題。”
團隊研發(fā)的基因替代治療藥物和編輯治療藥物在動物實驗中取得良好結(jié)果后，楊麗萍教授開始探索與專注于遺傳性眼病臨床基因診斷、生育預(yù)防和基因治療藥物研發(fā)的生物科技公司中因科技合作推進成果產(chǎn)業(yè)化的可能性。
“前期工作中，我們已經(jīng)完成一系列相關(guān)基礎(chǔ)性研究和動物實驗，在動物體內(nèi)證明基因治療方法的可行并初步看到治療效果。”楊麗萍教授指出，“藥物研發(fā)需要多個環(huán)節(jié)緊密配合，包括基礎(chǔ)研究、GMP級AAV病毒生產(chǎn)、藥物臨床試驗、藥物申報和推廣等諸多環(huán)節(jié)。”
中因科技成立于2016年1月，總部位于北京市，擁有國家高新企業(yè)資質(zhì)，曾獲得普華資本、同創(chuàng)偉業(yè)、首科開陽等多支知名股權(quán)基金注資。中因科技基因治療藥物研發(fā)平臺擁有實驗面積約500平方米，包括分子生物學(xué)實驗室、干細胞實驗室、AAV病毒包裝實驗室、生物學(xué)評價實驗室和IVD產(chǎn)品開發(fā)實驗室。同時，公司的遺傳性眼病基因診斷平臺具有第三方醫(yī)學(xué)檢驗室資質(zhì)，每月可以承載500例遺傳性眼病樣本的臨床基因診斷業(yè)務(wù)。
盡管作為眼科醫(yī)生和研究者多年后，楊麗萍教授及其團隊非常擅長基礎(chǔ)研究和藥物臨床試驗，對藥物研發(fā)的中下游環(huán)節(jié)卻知之甚少。與中因科技合作開發(fā)基因治療藥物，雙方可以優(yōu)勢互補，后者彌補了研究團隊在AAV病毒生產(chǎn)和藥物申報等領(lǐng)域的短板。此外，研究者驗證某個基因的基因治療可行性后涉及大量工藝優(yōu)化的人力和物力投入，以找到最優(yōu)靶點，“借助公司化的團隊力量，可以實現(xiàn)事半功倍的效果。”
2019年10月，中因科技提交了探索性臨床試驗申請，兩款在研產(chǎn)品ZVS101e（基因替代）和ZVS203e（基因編輯）將分別完成小試工藝和基礎(chǔ)研究，涉及RPGR、CYP4V2、PDE6B、USH2A、PRPF31等多種不同類型的基因突變。其中，ZVS101e預(yù)計在2020年底前提交新藥臨床試驗申請（IND）。
據(jù)悉，中因科技已經(jīng)啟動了新一輪數(shù)千萬元人民幣融資，資金將主要用于完成2項探索性臨床研究和ZVS101e的IND申請。
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