國際抗體學會（The Antibody Society）在2019年11月底發(fā)表報告，對抗體領域的新藥研發(fā)進展進行了分析。根據(jù)報告，在2020年，將有12款抗體藥物在美國或歐盟獲得監(jiān)管批準。

       不過，報告中的2款藥物已在2019年12月份中下旬提前獲得美國FDA批準，包括：

       ——Padcev（enfortumab vedotin），該藥是一種首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由西雅圖遺傳學公司與安斯泰來合作開發(fā)，于12月18日獲加速批準，較PDUFA目標日期提前3個月，用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者；

       ——Enhertu（trastuzumab deruxtecan），該藥也是一款ADC，由阿斯利康和第一三共合作開發(fā)，于12月20日獲加速批準，較PDUFA目標日期2020Q2大幅提前，用于治療在轉移性疾病中已接受過2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者。

       以下是對該報告中其余10款抗體藥物進行的簡單梳理，并根據(jù)各公司網(wǎng)站信息進行了更新補充。其中，前7款用于非癌癥適應癥，后3款用于癌癥適應癥。

       1、eptinezumab

       該藥是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向結合降鈣素相關基因肽（CGRP），開發(fā)用于偏頭痛的預防。偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，特征為反復發(fā)作的劇烈頭痛，多為偏側。CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證明在偏頭痛發(fā)作時釋放，在偏頭痛病理生理學中起著重要作用，是偏頭痛藥物研發(fā)的熱門靶點。

       截至目前，已有3款以CGRP及其受體為靶點的單抗類偏頭痛預防性療法上市，分別為安進和諾華Aimovig（靶向CGRP受體）、梯瓦Ajovy（靶向CGRP）、禮來Emgality（靶向CGRP）。用藥方面，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy可每月一次或每3個月一次皮下注射。值得一提的是，艾爾建Ubrelvy于上個月獲得美國FDA批準，用于成人偏頭痛（有或無先兆）急性治療，成為首個也是唯一一個被批準用于治療偏頭痛發(fā)作的口服CGRP受體拮抗劑。

       eptinezumab由Alder BioPharmaceuticals公司開發(fā)，靈北于2019年9月以19.5億美元將該公司收購。該藥通過靜脈輸注給藥，每3個月一次，具有快速、完全的生物利用度，對CGRP的抑制具有高度特異性和強結合性，在臨床研究中顯示出了差異化的臨床特征，包括在部分患者中顯示出了100%的應答率。目前，該藥正在接受美國FDA的審查，處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2020年2月21日。如果獲得批準，eptinezumab將成為第一款每季度一次靜脈輸注的偏頭痛預防性藥物。

       2、teprotumumab

       該藥是一種全人IgG1單抗，靶向胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R），開發(fā)用于中度至重度甲狀腺眼病（TED）的治療。TED是一種進行性的、致衰性的自身免疫性疾病，由自身抗原激活眼眶內(nèi)細胞上IGF-1R介導的信號復合物引起，導致一系列的負面效應，造成長期的、不可逆轉的損害，包括眼球突出、斜視、復視甚至失明。

       該藥由Horizon Pharma開發(fā)，2019年3月公布的確認性III期OPTIC研究結果顯示，達到了主要終點和全部次要終點：與安慰劑組相比，teprotumumab治療組患者眼球突出顯著改善（主要終點，p＜0.001）、復視減少、臨床活動評分降低、生活質量改善。來自II期研究的數(shù)據(jù)顯示，teprotumumab治療使眼球突出和活動性TED癥狀（疼痛、腫脹、紅腫、炎癥）取得臨床意義和高度統(tǒng)計學意義的減少。

       目前，該藥正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2020年3月8日。之前，F(xiàn)DA已授予teprotumumab治療活動性TED的突破性藥物資格、孤兒藥資格、快速通道資格。上個月，F(xiàn)DA皮膚科和眼科藥物咨詢委員會（DODAC）以全票通過、一致支持了teprotumumab治療活動性TED的潛在益處大于風險。如果獲得FDA批準，該藥將成為首個治療活動性TED的藥物。

       3、inebilizumab

       該藥是一種人源化單克隆抗體，靶向結合CD19，開發(fā)用于視神經(jīng)脊髓炎頻譜障礙（NMOSD），這是一種罕見的、破壞性的、補體介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病，在女性中更為常見。該病以復發(fā)為特征，每次復發(fā)都會導致殘疾的逐步累積，包括失明和麻痹，有時甚至過早死亡。約80%的NMOSD患者體內(nèi)存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗體，這些自身抗體被認為是由漿母細胞和漿細胞產(chǎn)生，主要與CNS中的星形膠質細胞結合，引發(fā)攻擊，損害視神經(jīng)、脊髓和大腦。

       該藥由Viela Bio公司開發(fā)，與CD19具有很高的親和力，這是一種廣泛表達于B細胞的蛋白質，包括分泌抗體的漿母細胞和一些漿細胞。inebilizumab與CD19結合后，這些細胞能迅速從循環(huán)系統(tǒng)中耗竭。關鍵性N-MOmentum研究數(shù)據(jù)顯示，在AQP4-IgG4血清學陽性患者中，與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風險顯著降低77%（主要終點，p＜0.0001），在總的治療患者群（包括AQP4-IgG4血清學陰性患者），與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風險降低73%。

       目前，該藥正在接受美國FDA的審查。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格、在美國還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。2019年5月，豪森藥業(yè)與Viela Bio達成戰(zhàn)略合作，將inebilizumab引入中國開發(fā)，治療NMOSD及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液學惡性腫瘤適應癥。值得一提的是，2019年6月和8月，Alexion公司補體C5抑制劑Soliris獲得美歐監(jiān)管批準，成為首個治療NMOSD的藥物，該藥適用于AQP4抗體陽性的成人患者。

       4、satralizumab

       該藥是一種抗白介素6受體（IL-6R）人源化單抗，開發(fā)用于NMOSD的治療。NMOSD患者會經(jīng)歷不可預測的嚴重復發(fā)，直接導致累積的、永久性的神經(jīng)損傷。該藥可靶向結合IL-6R從而抑制IL-6信號傳導，IL-6是一種細胞因子，被認為在NMOSD的炎癥中起關鍵作用，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應、導致?lián)p傷和殘疾。

       該藥由羅氏開發(fā)，目前正在接受美國FDA的審查、歐盟EMA的加速評估。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格，在美國還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。來自2項全球性III期臨床研究（SakuraStar，SAkuraSky）的數(shù)據(jù)，分別證實了satralizumab作為單藥療法以及與基線免疫抑制劑聯(lián)合治療的療效和安全性：（1）SakuraStar研究顯示，在整個研究人群中，與安慰劑相比，satralizumab單藥治療將復發(fā)風險顯著降低55%，在AQP4-IgG4血清學陽性患者中將復發(fā)風險降低74%；（2）SAkuraSky研究顯示，在整個研究人群中，與安慰劑+基線免疫抑制劑相比，satralizumab+免疫抑制劑治療將復發(fā)風險降低62%，在AQP4-IgG4血清學陽性患者中將復發(fā)風險降低79%。

       在美國和歐盟，Soliris是唯一被批準治療NMOSD的藥物，該藥通過靜脈輸注給藥，維持期每2周給藥一次。satralizumab通過皮下注射給藥，每四周一次，如果獲得批準，對患者和護理人員將是一個更方面的治療選擇。不過，Alexion公司也在開發(fā)Soliris升級版產(chǎn)品Ultomiris（靜脈輸注，每8周給藥一次）以及皮下注射劑型Ultomiris?？梢灶A見，在2020年，NMOSD領域必將上演一場激烈的競爭。

       5、leronlimab（PRO140）

       該藥是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向阻斷趨化因子受體5（CCR5），這是一種細胞受體，在HIV感染、腫瘤轉移和其他免疫介導疾?。ò∟ASH）中發(fā)揮多種作用。在治療HIV感染方面，該藥屬于名為病毒進入抑制劑的新一類療法，可掩蓋CCR5，通過阻斷主要的HIV（R5）亞型進入健康T細胞來保護這些細胞免受病毒感染。與此同時，leronlimab似乎不會干擾CCR5在介導免疫反應方面的正常功能。

       已完成的9項臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，該藥在每一項研究中都能顯著降低或控制患者的HIV病毒載量。一項IIb期研究顯示，該藥單藥治療可防止HIV病毒逃逸，部分接受治療的患者病毒抑制時間超過4年。在美國，F(xiàn)DA已授予leronlimab治療HIV感染的快速通道資格。

       該藥由CytoDyn公司開發(fā)，目前已成功聯(lián)合標準抗逆轉錄病毒療法用于經(jīng)治HIV感染者的關鍵III期研究，并且正在向美國FDA滾動提交組合療法的生物制品許可申請（BLA），根據(jù)最新更新信息，BLA已經(jīng)完成提交三分之一。該公司也正在開展另一項III期研究，評估leronlimab作為一種每周一次的單藥療法，用于HIV感染者的治療。除了HIV之外，leronlimab也正被開發(fā)用于多種癌癥（包括轉移性三陰性乳腺癌[mTNBC]）和免疫疾?。ò毙砸浦参锟顾拗鞑aGvHD]）。之前，leronlimab被FDA授予了治療mTNBC的快速通道資格、治療aGvHD的孤兒藥資格。

       6、narsoplimab

       該藥是一種全人IgG4單克隆抗體，以甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點，開發(fā)用于治療與造血干細胞移植相關的血栓性微血管?。℉SCT-TMA）。MASP-2是補體系統(tǒng)凝集素途徑的效應酶。凝集素途徑主要由組織損傷或微生物感染激活。重要的是，與市面上或開發(fā)中的其他補體靶向藥物不同，narsoplimab對MASP-2的抑制作用并不干擾經(jīng)典補體途徑，后者是獲得性感染免疫應答的關鍵組成部分。narsoplimab的作用是防止補體介導的炎癥和內(nèi)皮損傷，而不影響其他先天免疫途徑的功能。

       該藥由Omeros公司開發(fā)，在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性藥物資格、預防補體介導的血栓性微血管?。═MA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。目前，narsoplimab也正處于III期臨床，開發(fā)用于IgA腎?。↖gAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。之前，該藥在美國還被授予治療IgAN的孤兒藥和突破性藥物資格、治療aHUS的快速通道資格，在歐盟被授予治療IgAN的孤兒藥資格。

       在治療高危HSCT-TMA患者的III期臨床試驗中，有56%的患者接受narsoplimab治療后病情實現(xiàn)完全緩解（達到了FDA設定的緩解標準）。此外，與歷史對照組相比，narsoplimab治療也顯著改善了總生存期（OS），100天生存率提高約6倍。2019年10月， 該公司啟動了narsoplimab治療高危HSCT-TMA患者BLA的滾動提交。該公司還計劃在歐盟提交narsoplimab治療HSCT-TMA的營銷授權申請（MAA）。

       7、REGN-EB3

       該藥是由3種全人IgG1單抗組成的混合物，由再生元開發(fā)，用于埃博拉病毒感染的治療。埃博拉病毒是導致埃博拉出血熱（EHF）的元兇，該病是一種急性病**傳染病，癥狀包括發(fā)燒、頭痛、關節(jié)和肌肉疼痛、乏力、腹瀉、嘔吐、胃痛、食欲不振及異常出血。在美國和歐盟，REGN-EB3均被授予了孤兒藥資格、在美國被授予了突破性藥物資格（BTD）。除了REGN-EB3之外，還有一款治療性單抗mAb114也被授予孤兒藥資格和BTD。

       2款抗體藥物被授予BTD，均基于PALM研究的中期數(shù)據(jù)。該研究測試了4種療法，包括3種抗體療法（抗體雞尾酒ZMapp、REGN-EB3、mAb114）和一款抗病毒 藥物remdesvir，其中ZMapp用作對照。2019年8月公布的來自499例受試者的初步評估結果顯示：接受REGN-EB3和mAb114治療的受試者比其他兩組受試者有更大的生存機會。具體數(shù)據(jù)為：（1）remdesvir、ZMapp、mAb114、REGN-EB3治療的感染者死亡率分別為53%、49%、34%、29%；（2）在感染后早期治療且血液病毒水平較低的患者中，數(shù)據(jù)更強，死亡率分別為：33%、24%、11%、6%。目前，整個埃博拉疫情的死亡率為67%?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，PALM研究已提前終止，并選擇REGN-EB3和mAb114作為擴展期中用于所有未來患者隨機治療的藥物，以進一步評估評估安全性直至獲得最終臨床試驗結果。

       在2019年第三季度業(yè)績報告中，再生元披露已啟動向美國FDA滾動提交REGN-EB3的生物制品許可申請（BLA）。mAb114由Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)，目前在該公司網(wǎng)站尚未查到mAB114監(jiān)管方面的任何消息。

       8、isatuximab

       該藥是一種抗CD38 IgG1嵌合單克隆抗體，開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。該藥靶向漿細胞CD38受體的特定表位，能夠觸發(fā)多種獨特的作用機制，包括促進程序性腫瘤細胞死亡（凋亡）和免疫調(diào)節(jié)活性。CD38在MM細胞上呈高水平表達，是MM和其他惡性腫瘤中抗體治療的細胞表面受體靶標。

       該藥由賽諾菲開發(fā)，治療復發(fā)或難治性MM的上市申請正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。美國方面，PDUFA目標日期為2020年4月30日。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療復發(fā)或難治性MM的孤兒藥資格。在關鍵性III期ICARIA-MM研究中，與標準護理（泊馬度胺+地塞米松，pom-dex）相比，isatuximab聯(lián)合pom-dex使疾病進展或死亡風險顯著降低40%、總緩解率顯著提高。目前，賽諾菲也正在評估isatuximab治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的潛力。

       如果獲批，isatuximab將成為強生重磅藥物Darzalex的第一個直接競爭對手，后者是全球獲批的首個CD38靶向抗體藥物，在美國上市4年已獲得7個治療適應癥。醫(yī)藥市場調(diào)研機構EvaluatePharma預測，Darzalex在2024年的銷售額將突破60億美元。華爾街投行Jefferies預計，賽諾菲isatuximab上市后，年銷售峰值有望突破10億美元。

       9、sacituzumab govitecan

       該藥是一種新型、首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，目前正開發(fā)用于轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的治療。TNBC是一種治療選擇非常有限的乳腺癌類型；TROP-2是一種細胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達。

       該藥由Immunomedics開發(fā)，于2018年5月向FDA提交了BLA，申請加速批準用于既往接受過至少2種療法治療轉移性疾病的mTNBC患者。但在2019年1月被FDA拒絕批準，原因是制造相關問題，未要求新的臨床或臨床前數(shù)據(jù)。2019年12月初，該公司向FDA重新提交了BLA，當月最后一次更新的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥治療mTNBC的總緩解率為34%、中位緩解持續(xù)時間為9個月。目前，該公司正在開展驗證性III期研究。

       如果獲批，該藥將成為首個治療mTNBC的ADC藥物。有分析師指出，該藥在II期臨床報告的數(shù)據(jù)與標準護理相比是一個顯著進步，上市后的銷售峰值預計將突破10億美元。值得一提的是，2019年3月和8月，羅氏抗PD-L1療法Tecentriq獲得美國和歐盟批準，聯(lián)合化療（Abraxane）獲批一線治療PD-L1陽性TNBC，成為治療該疾病的首個癌癥免疫治療方案。

       10、tafasitamab

       該藥是一種靶向CD19的新型人源化Fc結構域優(yōu)化免疫增強IgG1單克隆抗體，開發(fā)用于治療2種B細胞惡性腫瘤：彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴細胞白血病（CLL）。CD19是多種B細胞惡性腫瘤的一個明確生物標志物。該藥的Fc結構域經(jīng)過優(yōu)化修飾，提高了對效應細胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強了抗體依賴性細胞介導的細胞**（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬（ADCP），從而改善對腫瘤細胞殺傷的關鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結合CD19可誘導癌細胞直接凋亡。

       該藥由MorphoSys公司開發(fā)，于2019年10月啟動向美國FDA滾動提交BLA。上月底，該公司宣布已完成BLA提交，申請批準tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療復發(fā)或難治性DLBCL患者。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療DLBCL的孤兒藥資格，在美國還被授予了治療DLBCL的快速通道資格和突破性藥物資格。在III期臨床研究中，該藥聯(lián)合來那度胺治療的總緩解率達到了60%、完全緩解率達到了43%、中位無進展生存期為12.1個月。緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期尚未達到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。

       如果獲批，該藥將對市面上2款治療復發(fā)或難治性DLBCL的CAR-T細胞療法帶來嚴峻挑戰(zhàn)，包括諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。原因有三：其一是療效方面，該藥與Kymriah和Yescarta具有可比性；其二是用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，而tafasitamab是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用；其三是治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。因此，有分析師將tafasitamab喻為“CAR-T殺手”，如果上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。