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今天默沙東宣布將與大冢制藥旗下Taiho、Astex合作開發(fā)小分子抗癌藥物、包括Kras抑制劑。默沙東將支付5000萬美元首付、各種里程計(jì)合計(jì)25億美元。三家將合并臨床前相關(guān)項(xiàng)目、共享技術(shù)機(jī)密。默沙東將獲得這些在研產(chǎn)品的獨(dú)家全球權(quán)益、并負(fù)責(zé)這些項(xiàng)目的研發(fā)和市場推廣，Taiho則保留日本及亞太地區(qū)部分權(quán)益。
藥源解析
Astex本是一家英國公司，2013年被大冢收購?，F(xiàn)在與大冢另一家子公司Taiho已有兩個(gè)合作項(xiàng)目，其中cedazuridine、decitabine組合ASTX727 在一個(gè)叫做ASCERTAIN 的三期臨床成功、但主要資產(chǎn)SGI-110 (guadecitabine)2018年在一個(gè)一線AML三期臨床失敗。Astex的核心競爭力是一個(gè)叫做的Pyramid? 基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）技術(shù)平臺(tái)，這個(gè)技術(shù)對于難成藥靶點(diǎn)有時(shí)比常用的HTS效率更高。BCL抑制劑Venatoclax就是通過這個(gè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，業(yè)界普遍認(rèn)為傳統(tǒng)HTS技術(shù)難以發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物。不過FBDD也極少發(fā)現(xiàn)這樣高難度藥物、也是一個(gè)需要繼續(xù)完善的技術(shù)，但至少提供了一個(gè)新的切入手段。
說起難成藥靶點(diǎn)Kras絕對是個(gè)角兒。Kras是已知變異最經(jīng)常的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因、約30%所有腫瘤有Kras變異，但因其高難成藥性這個(gè)靶點(diǎn)新藥開發(fā)多年無任何進(jìn)展。過去7、8年一種叫做G12C變異的亞型首先被攻陷，用的就是FBDD技術(shù)?，F(xiàn)在安進(jìn)和Mirati的G12C變異Kras抑制劑都在早期臨床產(chǎn)生不錯(cuò)應(yīng)答率、尤其是肺癌，所以進(jìn)一步增加的制藥界對所有Kras變異亞型的興趣、最近很多大藥廠進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。默沙東除了今天這個(gè)小分子合作，此前還與Moderna合作開發(fā)針對四種主要Kras變異的mRNA腫瘤**藥物mRNA-5671。
Kras變異會(huì)令腫瘤細(xì)胞發(fā)生深刻變化，下游有大量影響細(xì)胞不同功能的信號(hào)通路活性增強(qiáng)。抑制Kras不僅本身會(huì)產(chǎn)生一定水平應(yīng)答，即使單方無應(yīng)答人群的腫瘤也可能變得更加脆弱、對復(fù)方更加敏感，默沙東研發(fā)老大說要繼續(xù)擴(kuò)大高選擇性療法適用人群?，F(xiàn)在廣譜抗癌藥依賴精準(zhǔn)組合療法、而不是掃射式的化療。G12C變異在肺癌比較常見，默沙東已有肺癌這個(gè)最大腫瘤市場的最大產(chǎn)品Keytruda，所以借助已有銷售和市場推廣系統(tǒng)通過Kras抑制劑擴(kuò)張地盤順理成章。最近對KN042的亞組分析顯示Kras變異人群對K藥更敏感，K藥降低58%的Kras變異人群死亡風(fēng)險(xiǎn)、降低72%的G12C變異人群死亡風(fēng)險(xiǎn)，收益超過平均。
現(xiàn)在安進(jìn)的AMG510是G12C變異的領(lǐng)先產(chǎn)品，BI有一個(gè)泛Kras抑制劑，但默沙東在確證靶點(diǎn)的競爭力會(huì)令這些暫時(shí)領(lǐng)先企業(yè)感到不小壓力。從80年代的ACE抑制劑、15年前的DPP4抑制劑、到最近Keytruda的彎道超車，默沙東都顯示me-too高手跟隨跑最后反超的超強(qiáng)執(zhí)行力。Me-too不僅僅是延長首創(chuàng)產(chǎn)品半衰期，更快跑完下半程、更高效發(fā)現(xiàn)一個(gè)機(jī)理最有價(jià)值用途才是me-too精髓。SGI-110的失敗令業(yè)界質(zhì)疑大冢制藥8億收購Astex的判斷力，今天這個(gè)合作給了Astex一個(gè)戴罪立功的機(jī)會(huì)、而默沙東的參與大大增加了成功幾率。
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