根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球多達10億人受到神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響。目前，已有有超過5000萬人患有神經(jīng)退行性疾病，每年更有1000萬以上的新增病例。阿爾茨海默病作為最為常見的神經(jīng)退行性疾病，預計到2050年，僅在美國的阿爾茨海默氏病的個人醫(yī)療保險和醫(yī)療補助的累計總費用將達到7500億美元，比2018年的預計支出水平增加了300%以上。（數(shù)據(jù)來源：阿爾茨海默氏病協(xié)會）

       神經(jīng)退行性疾病是目前人類尚未克服的醫(yī)學領域之一。從20世紀初開始，人們一直將神經(jīng)退行性疾病與蛋白質折疊錯誤綁定在一起，眾多的神經(jīng)退行性疾病被公認是由蛋白質錯誤折疊引起的，如脊髓小腦共濟失調(diào)癥（SCAs）、亨廷頓病等。人們嘗試通過研究蛋白質錯誤折疊和聚集的機制以此尋找治愈神經(jīng)退行性疾病的方法，然而一個世紀過去了，神經(jīng)退行性疾病依舊未被現(xiàn)有療法攻克。

       人類不禁探尋以“蛋白質錯誤折疊”原理之外的新型療法。近年來如火如荼的免疫療法在抗癌領域大展神威，免疫學讓大家看到了人類自身免疫系統(tǒng)能夠有機會對抗病變的腫瘤細胞，那么人類自身免疫系統(tǒng)是否也有能力對抗神經(jīng)退行性病變呢？

       去全世界找答案。近日研究了一家專門利用免疫學原理治療神經(jīng)退行性疾病的生物制藥企業(yè)Alector，該公司旨在利用人體自然免疫力抵御神經(jīng)退行性疾病。這是一種用于治療神經(jīng)變性的新型治療方法，擺脫了傳統(tǒng)治療神經(jīng)退行性疾病針對β-淀粉樣蛋白或tau的爭論，轉而將研發(fā)思路帶向了免疫靶向治療方向。

       Alector成立于2013年，總部位于美國舊金山，是免疫神經(jīng)病學領域的先驅。免疫神經(jīng)病學是指將免疫功能障礙視為導致退行性腦部疾病的根本原因，以恢復大腦正常免疫功能來對抗神經(jīng)退行性疾病。公司結合神經(jīng)免疫學、人類遺傳學和抗體技術，專注于開發(fā)能夠治愈神經(jīng)退行性疾病的新型療法。

       值得一提的是，Alector在2019年2月7日登陸了納斯達克交易所（股票代碼：ALEC），完成了1.76億美元的IPO，并在當日完成了對INmune Bio腫瘤免疫治療公司 820萬美元的股票投資。

       神經(jīng)退行性疾病的核心是免疫疾病嗎？

       認可神經(jīng)退行性疾病是一種蛋白質折疊錯誤的疾病自然是大多數(shù)，但在Alector看來，神經(jīng)退行性疾病的核心是免疫疾病，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的實質是免疫系統(tǒng)無法在某些病原體失控之前識別它們所致的后果。

       通過大量的遺傳數(shù)據(jù)，Alector的聯(lián)合創(chuàng)始人Arnon Rosenthal指出，許多與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病相關的基因其實可以實現(xiàn)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，這讓Arnon Rosenthal認為通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)能夠為治愈神經(jīng)退行性疾病帶來希望，從而實現(xiàn)首例治療。

       由于大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病都是衰老疾病，Alector預測隨著時間的流逝大腦的免疫細胞會逐漸失去其功能，不能夠支撐大腦去修復本可避免的腦部疾病，甚至在免疫細胞徒勞的行動中，衰老的免疫細胞可能會通過分泌有毒的免疫介質和肆意清除從而進一步加劇疾病。

       Alector的這種假設將免疫系統(tǒng)視為了神經(jīng)退行性疾病發(fā)展中的關鍵，并且已在現(xiàn)有的科研結果中找到了相關證據(jù)。隨著全基因組關聯(lián)研究（GWAS）的完成，人們確定了會引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的新的基因變異，然而出乎意料的是，這些新的基因大多是在小膠質細胞（大腦中的免疫細胞）中表達的免疫基因，這意味著小膠質細胞不僅會對疾病做出迅速反應，還可以主動驅動神經(jīng)元變性。通過這一發(fā)現(xiàn)，研發(fā)人員可以通過靶向與這些特定疾病相關的免疫基因，從而改善免疫系統(tǒng)的功能并阻止疾病的進展。

       40個免疫靶標與4個候選藥物

       找到了免疫學與神經(jīng)退行性疾病之間的關聯(lián)，Alector采取了一系列的綜合方法利用免疫系統(tǒng)來對付這些復雜的疾病，并且在過去6年的探索中，已經(jīng)確定了40多個免疫系統(tǒng)靶標、10多個臨床前研發(fā)管線以及4個核心的候選藥物。

      Alector目前進展最快的是AL001管線，已經(jīng)啟動了臨床二期試驗。AL001是一種人類單克隆抗體，旨在調(diào)節(jié)progranulin（前顆粒蛋白），這是一種與多種神經(jīng)退行性疾病有遺傳聯(lián)系的大腦免疫活性調(diào)節(jié)劑。

       AL001主要針對額顳葉癡呆癥（FTD）中的前顆粒蛋白缺乏癥（FTD-GRN）。FTD是一種中老年額顳葉出現(xiàn)萎縮從而導致患者人格改變、言語障礙及行為異常的癡呆綜合征，F(xiàn)TD-GRN患者則是由于PGRN基因發(fā)生突變而導致了額顳葉癡呆癥。

       AL001通過抑制前顆粒蛋白降解機制來增加人體內(nèi)前顆粒蛋白水平，從而嘗試恢復FTD-GRN患者的前顆粒蛋白到正常水平，實現(xiàn)對額顳葉癡呆癥的治療。并且該公司已經(jīng)在FTD-GRN受試者的1b期試驗中獲得了成功。該公司創(chuàng)始人Robert Paul博士表示：“我們從AL001的1b期臨床試驗中獲得的最新數(shù)據(jù)令我們感到鼓舞，在該試驗中，AL001具有良好的耐受性，并且在FTD-GRN患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中恢復了前顆粒蛋白原的正常生理水平。”

       AL001管線已經(jīng)進入臨床二期，二期試驗主要用于評估AL001的縱向安全性、耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）以及對神經(jīng)退行性生物標志物的影響。該試驗將招募FTD-GRN患者和其他C9orf72突變（FTD-C9orf72）患者。首席醫(yī)療官Robert Paul補充道：“在臨床2期試驗中，我們計劃為2020年的重要3期研究做準備，最多招募32名患者，并獲得有關AL001在該患者人群中的安全性和活動的重要見解。”據(jù)悉，AL001的臨床三期試驗將在2020年推進。

       2018年6月，AL001被美國FDA授予了治療FTD的孤兒藥稱號。

       除了AL001，Alector還有款核心候選藥物AL101、AL002和AL003，分別都進入到了臨床一期試驗。

       AL101是該公司的第二個候選藥物，能夠提高人腦中前顆粒蛋白的水平。Alector首席醫(yī)學官Robert Paul說：“前顆粒蛋白是大腦中小膠質細胞功能的關鍵調(diào)節(jié)劑，降低其水平會增加神經(jīng)退行性疾病的患病風險，而如果將這個水平提升，將有望在病理學層面抵消這些疾病。”

       2020年1月6日，Alector宣布他們已經(jīng)在AL101的1期研究中啟動了首次人用劑量，并顯現(xiàn)出了在阿爾茨海默氏病和帕金森氏病上的治療潛力。

       AL002和AL003管線旨在治療阿爾茨海默病患者。Alector在2019年第一季度完成了針對健康受試者AL003的1a期研究，在AL003 1a期劑量遞增試驗中，對38名健康受試者進行了8次以上的劑量研究，再治療后觀察到血液生物標志物中靶標參與的劑量依賴性變化。公司后于2019年第三季度完成了對AL002健康受試者的1a期研究，治療后觀察到了腦脊液中靶標參與生物標志物的劑量依賴性變化，公司并啟動了針對阿爾茨海默病患者的AL002的1b期研究，預計在2020年上半年完成試驗。

       背后的團隊：世界知名神經(jīng)科學家組建，3家藥企與4款新藥

       Alector能夠找到全新的治療神經(jīng)退行性疾病的方法，并確定了40個免疫靶點，還將其部分推向了臨床前試驗，能夠取得如此耀眼的成績，公司背后的團隊更是奪目。

       Alector由Arnon Rosenthal博士、Tillman Gerngross博士和Asa Abeliovich博士聯(lián)合創(chuàng)建，其中Arnon Rosenthal博士目前擔任Alector的CEO，他是色列裔美國神經(jīng)科學家、世界知名的發(fā)明家和生物技術企業(yè)家，曾經(jīng)帶領了止痛藥Tanezumab、偏頭痛藥Fremanezumab（商品名：Ajovy）、阿爾茲海默病藥物Ponezumab以及治療基底細胞癌的藥物Vismodegib的研發(fā)。

       Alector是Arnon Rosenthal博士的第三次創(chuàng)業(yè)，此前他曾創(chuàng)建過神經(jīng)退行性疾病和疼痛性疾病新藥研發(fā)公司Rinat Neuroscience Corporation，在2006年該公司被輝瑞公司以約5億美元的價格收購，后又創(chuàng)建了針對自身免疫性神經(jīng)病和變性眼病的生物制藥公司Annexon Biosciences，并擔任該公司CEO。

       在Arnon Rosenthal博士36年圍繞神經(jīng)科學方面的研究中，Arnon Rosenthal博士在世界知名生物科技公司Genentech（基因泰克）發(fā)現(xiàn)了多種神經(jīng)元存活因子和受體，以防止變性神經(jīng)細胞死亡；在Rinat Neuroscience Corporation作為總裁兼首席科學官時，發(fā)現(xiàn)了旨在靶向錯誤折疊蛋白的臨床抗體；在Annexon Biosciences擔任CEO時，與其團隊團隊開發(fā)了防止神經(jīng)元連接破壞的臨床抗體。

       目前，Arnon Rosenthal博士已經(jīng)是350多種已發(fā)布專利和專利申請的指定發(fā)明人，并且是100多種經(jīng)同行評審的出版物的作者。

       Alector的另一位核心創(chuàng)始人Tillman Gerngross博士目前擔任Alector的董事會董事長，博士畢業(yè)于奧地利維也納技術大學，擁有化學工程的學士學位和碩士學位以及分子生物學的博士學位。他同時也是Adimab的董事、Avitide的創(chuàng)始人兼董事、Arsanis的創(chuàng)始人兼董事長、SV Life Sciences Advisors的風險合伙人、GlycoFi的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學家。

       Alector的最后一位聯(lián)合創(chuàng)始人Asa Abeliovich博士，不過目前已不能在Alector的官網(wǎng)查詢到任何有關他的信息。其原因可能是在2019年8月，Asa Abeliovich博士被指控在Prevail Therapeutics工作中使用了Alector的機密信息，已經(jīng)被Alector提出了仲裁請求。值得一提的是，Asa Abeliovich博士也是生物制藥公司Prevail Therapeutics的創(chuàng)始人兼CEO。

       與AbbVie（艾伯維）、Adimab戰(zhàn)略合作

       2017年10月，Alector宣布與艾伯維達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)針治療阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的新藥（《AbbVie協(xié)議》）。根據(jù)《AbbVie協(xié)議》，雙方將圍繞一個特定靶點開發(fā)抗體藥物，艾伯維有權獲得針對該靶點的AL002和AL003的全球開發(fā)及商業(yè)權利。Alector則負責該項目的探索性研究、藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，一直到完成概念性驗證研究。

       如果艾伯維行使選擇權，艾伯維將負責藥物的后期開發(fā)和商業(yè)化。雙方將分擔研究成本，分享藥物的全球銷售利潤。艾伯維需向Alector支付2.05億美元預付款，未來還會對Alector進行2000萬美元的股權投資。

       截至2019年9月30日，通過與艾伯維的合作，Alector記錄的遞延收入為1.594億美元。預計遞延收入將在該計劃的研發(fā)階段通過完成第二階段臨床試驗得到確認。

       除了艾伯維，Alector還與抗體療法的行業(yè)領導者Adimab達成了戰(zhàn)略聯(lián)盟，公司將開發(fā)Adimab在其AL001和AL101產(chǎn)品候選物中發(fā)現(xiàn)的抗體（2013年《Adimab協(xié)議》）。2019年8月，公司又與Adimab簽署了一項新的合作協(xié)議（2019年《Adimab協(xié)議》），以研究和開發(fā)其他新型抗體。

       根據(jù)《Adimab協(xié)議》，Alector在研究過程中發(fā)明的以及改善Adimab平臺技術有關的專利權已轉讓給Adimab。Alector則擁有一個獨家選擇權，可以獲取針對特定數(shù)量的由Adimab發(fā)現(xiàn)的優(yōu)化抗體，以及與該抗體相關的某些專利權的所有權。在行使這種選擇權之前，雙方各自相互授予有關知識產(chǎn)權的非專有許可。

       2019年IPO，目前未盈利，戰(zhàn)略合作成為主要收入來源

       從Alector最新公開的年度財務報表中顯示，該公司因其處于臨床前研發(fā)階段，目前還未有任何上市獲批的藥物，所以也未實現(xiàn)盈利。公司期望能夠盡快完成第一種候選藥物的上市，從而從中產(chǎn)生收入。

       自成立以來，Alector每年都發(fā)生凈虧損，截至2019年9月30 日，Alector累積虧損為1.893億美元，費用產(chǎn)生主要在于新藥研發(fā)、運營及行政費用上。

       公司目前還需要額外的資金來支持他們繼續(xù)開發(fā)其候選產(chǎn)品，并在可預見的將來為運營提供資金支持。而該公司未來的產(chǎn)品收入能力將取決于Alector候選產(chǎn)品能否最終開發(fā)成功和商業(yè)化。

       迄今為止，Alector公司的收入主要與艾伯維協(xié)議有關，公司在執(zhí)行相關研究服務時，可獲得研究與開發(fā)補助金相關的收入。

       Alector歷年的融資數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來源crunchbase）

2013年成立開始幾乎穩(wěn)步向前地每年融資一次，并最終于2019年在納斯達克交易所實現(xiàn)上市。根據(jù)crunchbase披露的數(shù)據(jù)，Alector的IPO估值在13億美元左右。