為符合監(jiān)管部門(mén)的要求，藥品生產(chǎn)領(lǐng)域一直關(guān)注連續(xù)生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量。然而，若要實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益最大化，以及獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，就必須建立起藥品生產(chǎn)過(guò)程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。但是，由于傳統(tǒng)的粉末以及顆粒的測(cè)試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

       在本次研究中，F(xiàn)reeman Technology 公司和 GEA 公司一道合作，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與配方以及工藝參數(shù)之間的關(guān)系。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用 Freeman Technology 公司的 FT4 Powder Rheometer 多功能粉末性質(zhì)測(cè)試儀，定量表征當(dāng)配方和工藝參數(shù)發(fā)生改變時(shí)，在造粒的各個(gè)階段制粒的性質(zhì)發(fā)生的相應(yīng)變化。

       將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)制粒的性質(zhì)與片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間亦存在明顯的對(duì)應(yīng)關(guān)系。這種對(duì)應(yīng)關(guān)系正是真正的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法所需要的信息。

       為評(píng)估改變加水量、進(jìn)料速度和造粒機(jī)螺桿速度對(duì)造粒的影響，本研究設(shè)計(jì)了一系列的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)用料采用兩種簡(jiǎn)單的粉末配方，主要成分分別為對(duì)乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。

       圖1展示了濕粒的性質(zhì)如何因ConsiGma-1加工變量的變化而發(fā)生變化。

圖1 不同螺桿速度下APAP配方的基本流動(dòng)能

 圖2 不同加水量、喂料率下DCP配方的基本流動(dòng)能

       從APAP 配方的數(shù)據(jù)圖（圖1) 可以看出，在固定的給料速度下，對(duì)于所有的螺桿速度，基本流動(dòng)能(BFE）隨著水含量的升高而升高。

       基本流動(dòng)能（BFE）定量描述了所測(cè)粉末或者濕粒的動(dòng)力學(xué)行為。它測(cè)量當(dāng)特定形狀的葉片通過(guò)樣品時(shí)，樣品對(duì)發(fā)生流動(dòng)所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測(cè)試手段，它通常被用來(lái)評(píng)估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量。

       此外，對(duì)于APAP，BFE隨螺桿速度的降低而增加。

       這兩個(gè)規(guī)律都是意料之中的。高的水含量和低的螺桿速度（增加剪切），會(huì)造出更大、更重和更粘結(jié)的濕粒。這些效應(yīng)導(dǎo)致引起流動(dòng)的阻力增高（較高的BFE ）。 但是，之間的區(qū)別是，BFE數(shù)值隨水含量線形增加，與螺桿轉(zhuǎn)速?zèng)]有這樣的規(guī)律。

       從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度 600rpm / 水含量11%，與螺桿速度 450rpm / 水含量 8% 兩種不同條件下產(chǎn)出濕粒的BFE數(shù)值非常相近。

       對(duì)于 DCP 配方（圖2）, 在固定15% 水含量以及 600rpm 螺桿速度條件下， BFE數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加。

       對(duì)比另外的數(shù)據(jù)則可以看出，如果水含量增高，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒。對(duì)本配方，25%水含量 / 25kg/hr供料速度， 與15% 水含量/ 18kg/hr 供料速度兩種不同條件下產(chǎn)出的濕粒應(yīng)該有相同的性質(zhì)。

       鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此，能夠認(rèn)為使用不同的水含量、螺桿轉(zhuǎn)速和供料速度等多個(gè)參數(shù)組合，獲得指定的濕粒性質(zhì)（用BFE 數(shù)值描述）。

Table 1

       為了展示上述多種不同的參數(shù)組合能夠造出指定濕粒性質(zhì)這一概念，選用APAP配方進(jìn)行造粒，采用設(shè)定的BFE數(shù)值作為目標(biāo)值。

       由下表所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。經(jīng)測(cè)試，在1 & 2條件下，濕粒的 BFE數(shù)值大概為2200mJ , 3 & 4 條件下為 3200mJ左右。在整個(gè)濕法造粒加工過(guò)程的后續(xù)流程中，BFE數(shù)值的這一相對(duì)分組情況保持不變 ? 3& 4條件下的BFE數(shù)值總是高于1 & 2條件 (圖3)。

       下面的圖表進(jìn)一步展示出造粒的流動(dòng)性質(zhì)如何隨著加工的進(jìn)程不斷發(fā)生改變。對(duì)于加工條件 3 & 4，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值增加。該條件下產(chǎn)出的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機(jī)械咬合較高，導(dǎo)致干燥后對(duì)流動(dòng)的阻力比濕粒更高。條件 1 & 2下的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值降低。此條件下產(chǎn)出的顆粒結(jié)構(gòu)較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對(duì)流動(dòng)的阻力反而低于濕粒 (表1和圖3)。

       經(jīng)過(guò)磨粉工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數(shù)值差異雖然趨向收斂，其間的差異仍然比較明顯。這表明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別。這種差異一直保留到隨后的潤(rùn)滑工序。

圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動(dòng)能

(感謝GEA制藥提供圖片)

       這些發(fā)現(xiàn)證明顆粒的性質(zhì)取決于加工條件，而更為重要的是，獲得所需的制粒質(zhì)量可以通過(guò)不止一種生產(chǎn)路線。

       為生產(chǎn)特定質(zhì)量的產(chǎn)品，能夠在更大的范圍空間內(nèi)實(shí)現(xiàn)配方開(kāi)發(fā)和加工單元的組合，上述結(jié)果對(duì)于配方專(zhuān)家、工藝工程師和設(shè)備設(shè)計(jì)師們顯得極為重要。

       作為一個(gè)獨(dú)立的結(jié)果，這樣的結(jié)論本身可以說(shuō)是重要的。但是，如果發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與最終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)間有對(duì)應(yīng)關(guān)系，那么它就能夠發(fā)揮更為重要的作用。

       進(jìn)一步地，使用GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)把4種不同條件下生產(chǎn)出的經(jīng)濕粒、干燥、磨粉以及潤(rùn)滑后的最終顆粒進(jìn)行壓片。 隨后使用Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 壓片硬度測(cè)試儀測(cè)試壓片的強(qiáng)度（見(jiàn)下圖）。

圖4 GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)

(感謝GEA制藥提供圖片)

       下圖給出了片劑的硬度與造粒過(guò)程不同階段的顆粒的性質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)。

Figure 5

       四個(gè)條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數(shù)值間有極好線性相關(guān)性，R2 數(shù)值高于0.99(Figure 5)。與濕粒和潤(rùn)滑顆粒間的線性相關(guān)性稍差，這是由于存在水分或流動(dòng)劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。眾所周知，這兩者即便是含量很少，也會(huì)對(duì)粉體的流動(dòng)性質(zhì)產(chǎn)生夸張的影響。

       應(yīng)該得出這樣的結(jié)論，在造粒過(guò)程中的所有制備階段，以BFE表征的顆粒的流動(dòng)性質(zhì)與最終片劑產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）間有直接的關(guān)系。

       這些結(jié)果也為批量造粒設(shè)定過(guò)程放大的門(mén)檻值的提供了可能。一旦確定最佳的產(chǎn)品CQA所需要的BFE數(shù)值，那么制造過(guò)程的不用再過(guò)多關(guān)注特別的加工設(shè)備類(lèi)型或者操作參數(shù)。只要濕粒的性質(zhì)達(dá)到設(shè)定的BFE目標(biāo)數(shù)值，那么片劑的質(zhì)量就沒(méi)肯定沒(méi)有問(wèn)題。

       本研究表明如何有可能通過(guò)使用不同的加工條件組合，生產(chǎn)出指定性質(zhì)的片劑。這是邁向完整質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的重大一步。

       下一步的工作則是評(píng)估顆粒性質(zhì)與其它片劑的 CQA 之間的相關(guān)性，比如片劑的均勻度、重量波動(dòng)以及溶出度等。

作者簡(jiǎn)介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀(jì)90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀?和通用型粉體測(cè)試儀的設(shè)計(jì)和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)合作并參與行業(yè)活動(dòng)，對(duì)促進(jìn)粉體加工領(lǐng)域的發(fā)展做出了杰出貢獻(xiàn)。

       Tim擁有英國(guó)薩塞克斯大學(xué)的機(jī)電一體化學(xué)位。他是美國(guó)結(jié)構(gòu)化有機(jī)微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項(xiàng)目組的導(dǎo)師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領(lǐng)域的行業(yè)會(huì)議。作為美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì) (AAPS) 的"過(guò)程分析技術(shù)"焦點(diǎn)小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問(wèn)委員會(huì)的成員，以及《歐洲藥物評(píng)論》雜志的行業(yè)專(zhuān)家組成員。Tim還是化學(xué)工程師學(xué)會(huì)"顆粒技術(shù)"特別興趣小組的委員會(huì)成員、ASTM負(fù)責(zé)粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會(huì)副主席，以及美國(guó)藥典 (USP) 通論 - 物理分析專(zhuān)家委員會(huì) (GC-PA EC) 的成員。

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