2020年01月22日，羅氏重磅HER2-ADC藥物恩美曲妥珠單抗中國上市審評迎來里程碑進展，NMPA批準恩美曲妥珠單抗 (商品名赫賽萊)，單藥用于接受了紫衫烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的術前新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽早期乳腺癌患者輔助治療。此次批準主要基于KATHERINE (NCT01772472)，下文詳述。
赫賽萊的中國獲批揭開中國創(chuàng)新靶向藥物新的一頁，這是國內獲批的首個抗體偶聯(lián)藥物，豐富HER2陽早期乳腺癌患者治療方案。
截至目前，羅氏赫賽汀、帕捷特、赫賽萊先后中國可及，中國HER2陽乳腺癌治療方案已經(jīng)覆蓋術前新輔助、術后輔助療法以及晚期一線治療。
但是，HER2給乳腺癌帶來的突破仍未停歇！
印象深刻的是，2019年圣誕前夕，F(xiàn)DA加班加點火速批準了多款藥物，包括Brukinsa (澤布替尼)，Padcev (enfortumab vedotin-ejfv)，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki)。
這其中，2019年12月20日，Enhertu (trastuzumab deruxtecan-nxki) 的獲批上市尤為值得關注，trastuzumab deruxtecan將是一款革命性藥物，繼羅氏恩美曲妥珠單抗之后，這是全球第2款HER2-ADC藥物，2024年全球銷售額預計突破24億美元，best-in-class！trastuzumab deruxtecan的出現(xiàn)將會改變乳腺癌的治療格局，trastuzumab deruxtecan預計會PK掉恩美曲妥珠單抗，取而代之；
隨著新一代HER2大分子藥物的革新，同時，曲妥珠單抗正在面臨生物類似藥的強力沖擊，毫無疑問，阿斯利康將挑戰(zhàn)羅氏在乳腺癌的霸主地位。
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事實上，HER2是一個絕無僅有的乳腺癌優(yōu)秀靶點，自從全球首款HER2單克隆抗體赫賽汀獲批以來，乳腺癌的治療發(fā)生巨變，靶向HER2大分子藥物給乳腺癌帶來的突破從未停歇，一路走來，誕生了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗和trastuzumab deruxtecan。
毫無疑問，未來突破仍會繼續(xù)，margetuximab, ZW25, ZW49仍是驚喜不斷！
本文希望概述乳腺癌治療藥物HER2大分子，同時總結trastuzumab deruxtecan最新數(shù)據(jù)和未來值得關注的臨床試驗！
一．曲妥珠單抗+帕妥珠單抗是HER2+乳腺癌標準療法：早期乳腺癌新輔助/輔助療法，晚期轉移乳腺癌一線
2019拉斯克獎授予赫賽汀團隊 (Axel Ullrich, Dennis Slamon, and Michael Shepard)，詳見《2019拉斯克獎授予赫賽汀團隊：深耕HER2 守護女性健康》
曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗作用機制《HER2 and Breast Cancer - A Phenomenal Success Story》
羅氏曲妥珠單抗是HER2陽乳腺癌的絕對霸主
Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126483.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126483&iid=5148240
曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗：珠聯(lián)璧合
目前，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗為代表的HER2單克隆抗體構成了早期乳腺癌和轉移乳腺癌標準治療方案。
早期乳腺癌：曲妥珠單抗，帕妥珠單抗為新輔助療法，輔助療法標準療法
轉移晚期乳腺癌：曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療一線療法
曲妥珠單抗和帕妥珠單抗靶向于HER2不同表位，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗躋身一線。
轉移晚期乳腺癌：恩美曲妥珠單抗為二線標準療法
恩美曲妥珠單抗 vs. 曲妥珠單抗聯(lián)合化療在一線晚期HER2陽乳腺癌中未顯示優(yōu)效，僅是二線標準療法。
以下為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗部分關鍵臨床數(shù)據(jù)
赫賽?。涸缙谌橄侔?vs. 晚期轉移乳腺癌
赫賽汀+帕捷特：早期乳腺癌 vs. 晚期轉移乳腺癌
赫賽汀+帕捷特新輔助療法
NeoSphere (NCT00545688)
赫賽汀+帕捷特輔助療法降低術后乳腺癌患者疾病進展風險
APHINITY (NCT01358877)
赫賽汀+帕捷特顯著降低晚期乳腺癌患者PFS，-38%
CLEOPATRA (NCT00567190)
恩美曲妥珠單抗：早期乳腺癌患者輔助療法
KATHERINE (NCT01772472)
恩美曲妥珠單抗：晚期乳腺癌患者二線標準療法
EMILIA (NCT00829166)
羅氏不遺余力挖掘HER2大分子藥物價值：開發(fā)新劑型，新復方
二．Enhertu預計革新HER2陽乳腺癌患者標準療法
HER2大分子藥物中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是早期乳腺癌患者和晚期轉移乳腺癌患者的一線標準療法；恩美曲妥珠單抗則是二線標準療法。
Enhertu上市之后，阿斯利康將會在乳腺癌市場開疆拓土
trastuzumab deruxtecan：best-in-class的HER2-ADC大分子藥物
trastuzumab deruxtecan目前是三線療法：ORR: 60.9%，11例CR
DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Enhertu挑戰(zhàn)恩美曲妥珠單抗二線標準療法
Enhertu未來將逐步向一線標準療法拓展
Enhertu未來在乳腺癌適應癥的多項關鍵臨床試驗進展極為重要，非常值得關注。
三．Margetuximab：曲妥珠單抗優(yōu)化版
MacroGenics http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3
2019年12月19日，MacroGenics已經(jīng)向FDA遞交Margetuximab上市申請，適應癥曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，恩美曲妥珠單抗治療后進展的晚期乳腺癌患者。
Margetuximab vs. 曲妥珠單抗顯著降低患者疾病進展風險
MacroGenics，SOPHIA (NCT02492711) http://ir.macrogenics.com/static-files/fbaf7453-40cf-4d0b-b7c8-1adadc4ea7b3
目前看，曲妥珠單抗優(yōu)化版，Margetuximab將會成為晚期乳腺癌患者新標準療法。
四．新一代HER2大分子藥物：ZW25, ZW49
ZW25 vs. ZW49是新一代HER2大分子藥物，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240
ZW25能夠HER2高表達癌癥患者帶來良好的早期響應
Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240
ZW25聯(lián)合哌柏西利：HER2+/HR+乳腺癌臨床進展極為值得關注
Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240
NCT04224272是HER2單抗聯(lián)合CDK4/6i首個臨床試驗，臨床進展非常值得關注，若進展積極，將會迎來新的HER2+/HR+乳腺癌標準療法！
五．結束語：乳腺癌治療方案患者獲益簡單對比
晚期、轉移乳腺癌患者各個治療方案
Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240
早期乳腺癌新輔助療法
Zymeworks，https://ir.zymeworks.com/Cache/1500126450.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1500126450&iid=5148240
隨著，曲妥珠單抗生物類似藥來襲，新一代HER2大分子藥物的不斷突破，乳腺癌治療方案也在逐步變革：
1、曲妥珠單抗開啟了乳腺癌大分子靶向治療的先河，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗已經(jīng)是早期乳腺癌患者術前/術后輔助治療以及晚期乳腺癌患者的標準治療方案；
2、阿斯利康Enhertu是一款變革性藥物，在乳腺癌適應癥，不僅有希望pk掉恩美曲妥珠單抗，更是有可能躋身一線療法，DESTINY-Breast02/03/04臨床進展值得關注；
3、Margetuximab將會成為晚期乳腺癌患者新標準療法；
4、新一代HER2大分子藥物中，ZW25 和 ZW49毫無疑問是最值得關注的兩款早期開發(fā)藥物，NCT04224272值得關注！HER2+/HR+乳腺癌有望迎來新的標準療法；
希望HER2靶向療法給乳腺癌不斷帶來新的突破，守護女性健康，繼續(xù)降低乳腺癌患者死亡率。
參考來源：Trends in Cancer Mortality Rates by Sex Overall and for Selected Cancers, United States, 1930 to 2016，CA Cancer J Clin. 2019 Jan;69(1):7-34.
作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務更多人，打破信息知識的壁壘！
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