2020年02月15日，Biogen重磅多發(fā)性硬化癥藥物富馬酸二甲酯中國上市申請獲承辦，這是繼特立氟胺、芬戈莫德后，又一款口服多發(fā)性硬化癥治療藥物，這對于國內(nèi)多發(fā)性硬化癥患者，不得不說又是一個好消息！

       數(shù)據(jù)來源CDE

       多發(fā)性硬化癥是一種罕見病，國內(nèi)長期是以干擾素β-1a (商品名利比)，干擾素β-1b (商品名倍泰龍) 注射方案為主，2018年以來，先后獲批上市了特立氟胺 (商品名奧巴捷)、芬戈莫德 (商品名捷靈亞)，同時，西尼莫德、富馬酸二甲酯中國處于上市審評階段，詳見《接力芬戈莫德 諾華多發(fā)性硬化癥藥物siponimod上市申請獲受理》《藥物少、負(fù)擔(dān)重：中國多發(fā)性硬化癥患者治療現(xiàn)狀分析》

       本文將把重點放在多發(fā)性硬化癥新趨勢，如火熱的B細(xì)胞靶向療法以及新興BTK抑制劑。同時，文章簡略分析多發(fā)性硬化癥，概述多發(fā)性硬化癥治療方案和市場趨勢。

       一． CD20單抗革新多發(fā)性硬化癥治療方案

       Ocrevus為代表的CD20單抗革新了多發(fā)性硬化癥治療方案，其給原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥 (primary progressive Multiple Sclerosis，該臨床分型約占15%) 患者帶來良好臨床獲益。

       https://www.ocrevus.com/

       B細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，研究顯示健康人群中，中樞：外周抗體水平約為1:300 [1]，但是多發(fā)性硬化癥患者中，CNS抗體水平升高，其腦脊液-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）可檢測，這是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標(biāo)，也是MS診斷時最重要的實驗室指標(biāo)。

       Ocrevus，通用名ocrelizumab，這是一款靶向CD20人源化IgG1單克隆抗體，通過清除B細(xì)胞，以控制多發(fā)性硬化癥患者疾病進(jìn)展。

       Roche，https://www.roche.com/dam/jcr:094a941d-1896-4281-8622-cc6ff39ef559/en/irp20190916_neuroscience.pdf

       Ocrevus是首個開發(fā)上市的B細(xì)胞靶向多發(fā)性硬化癥治療方案。Ocrevus是首個獲批原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥的單克隆抗體，藥物給原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥患者帶來的臨床獲益是突破性的。

       每年2次，依從性良好，首劑：300mg (D1)+300mg (D15)，維持治療：600mg，每6個月1次。

       Ocrevus：2019 ECTRIMS發(fā)布6年數(shù)據(jù)，藥物早使用獲益清楚

       2019 ECTRIMS中公布的Ocrevus數(shù)據(jù)聯(lián)合證明：1. Ocrevus能夠給RRMS 和PPMS患者帶來確證的、顯著的臨床收益，依從性佳；2. 長期(及早)使用該藥物能夠明顯降低患者復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險；3. 置換使用Ocrevus，縮短輸注時間，藥物同樣能夠給患者帶來臨床獲益，并改善依從性。詳見《2019 ECTRIMS：ofatumumab將成為多發(fā)性硬化癥市場重磅炸 彈》

       Ofatumumab：已遞交上市申請，具有與ocrelizumab不同的結(jié)合表位

       從分子基礎(chǔ)看，Ofatumumab與ocrelizumab靶向于CD20不同的表位，但同屬于type I類單克隆抗體[2]，至于type I和II類單克隆抗體的詳細(xì)區(qū)別，可見[2]。

       Novartis，ocrelizumab是基于2H7的人源化單抗[2]

       https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       Ofatumumab：RRMS，數(shù)據(jù)同樣wonderful，這是Ocrevus的一個強大競品

       Full analysis set. Primary endpoint a Negative binomial regression model N, Total number of patients included in the analysis. ARR, annualised relapse rate; CI, confidence interval

       Novartis，https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       二． BTK抑制劑能否成為多發(fā)性硬化癥新的標(biāo)準(zhǔn)療法？仍待驗證！

       正如上文，B細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但是具體什么作用，仍不清晰，抗體水平雖然是定性指標(biāo)，但是(Ocrevus治療) B細(xì)胞清除后，鞘液內(nèi)抗體水平并無顯著變化，提示抗體與疾病進(jìn)展關(guān)聯(lián)是間接的[1]。但對于多發(fā)性硬化癥患者而言，控制B細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)十分關(guān)鍵，BTK抑制劑理論可行。

       最近兩款BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展值得關(guān)注，德國默克evobrutinib和賽諾菲的SAR442168，兩款藥物均在Proof of concept臨床試驗中公布積極數(shù)據(jù)。

       SAR442168 vs evobrutinib

       Sanofi，https://www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/2019_Q4_v2FINAL.pdf?la=en&hash=610D47A3E9FEEF834BE5C4A6152CA5D8

       但是，BTK抑制劑能否成為多發(fā)性硬化癥新的標(biāo)準(zhǔn)療法？目前看，者仍需要關(guān)注更多數(shù)據(jù)細(xì)節(jié)，結(jié)果仍待在更廣泛的患者中驗證。

       1. Evobrutinib，2期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表新英格蘭醫(yī)學(xué)，但是主要終點選擇(Gd-Enhancing T1 Lesions)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果飽受質(zhì)疑;

       2. SAR442168仍未公布2期詳細(xì)數(shù)據(jù)；

       Evobrutinib- NCT02975349

       安全性：ALT/AST升高是Evobrutinib最常見的不良反應(yīng)之一

       Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]

       主要終點選擇(Gd-Enhancing T1 Lesions)，顯著性差異飽受質(zhì)疑

       Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis[4]

       相比單克隆抗體類藥物，控制B細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這是BTK抑制劑的基本出發(fā)點；同時BTK抑制劑有一定優(yōu)勢，如可口服，B細(xì)胞水平恢復(fù)更快等，但是具體3期臨床數(shù)據(jù)如何，非常值得關(guān)注。

       三．多發(fā)性硬化癥：自身免疫、炎性脫髓鞘性、中樞神經(jīng)

       多發(fā)性硬化癥的認(rèn)識仍存在很多模糊不清的地方，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)的特點。

       多發(fā)性硬化癥：自身免疫、炎性脫髓鞘性、中樞神經(jīng)

       Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018)

       多發(fā)性硬化癥與免疫：疾病進(jìn)展與免疫關(guān)系密切

       Immunopathology of multiple sclerosis [1][4]

       多發(fā)性硬化癥：4種臨床分型

       Novartis，https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-09-novartis-ectrims-investor-call-presentation.pdf

       疾病可以分為復(fù)發(fā)緩解型（RRMS，85%）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 10%）和進(jìn)展復(fù)發(fā)性（PRMS, 罕見型5%），其中，80% RRMS可進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。

       流行病學(xué)：歐美高發(fā)，中國相對更為罕見0-5例/10萬

       The MS International Federation's Atlas of MS, 2013

       四．多發(fā)性硬化癥市場：CD20單抗Ocrevus的2020年銷售額預(yù)計超越富馬酸二甲酯

       Biogen的富馬酸二甲酯2017年銷售額首次登上多發(fā)性硬化癥銷售冠軍，但是2020年預(yù)計便會易主，CD20單抗Ocrevus預(yù)計取代富馬酸二甲酯成為新一代多發(fā)性硬化癥最暢銷藥物。

       多發(fā)性硬化癥市場銷售額(億美元)

       *尚未公布財務(wù)數(shù)據(jù)；Zinbryta退市

       1. 富馬酸二甲酯，核心專利2028失效，富馬酸二甲酯的市場天花板不遠(yuǎn)了，diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，與富馬酸二甲酯相比，療效相當(dāng)，同時具有更為良好的胃腸道安全性、耐受性；

       2. Ocrevus為代表的CD20單抗是一個新生力量，藥物給患者帶來良好的臨床獲益，安全性、耐受性良好，諾華ofatumumab的2020年獲批將CD20單抗類添磚加瓦，藥物將會成為多發(fā)性硬化癥中市場價值最高的一個類別；

       3. S1P受體調(diào)節(jié)劑，-莫德類，芬戈莫德市場基本已達(dá)到峰值，百時美施貴寶正在處于上市審評階段的ozanimod預(yù)計是best-in-class，臨床數(shù)據(jù)可查看百時美施貴寶官方信息；

       4. 多發(fā)性硬化癥在開發(fā)藥物中，BTK抑制劑的臨床療法到底如何，值得關(guān)注；

       文中，提到的藥物均是疾病修正療法，必須承認(rèn)的是，我們對多發(fā)性硬化癥仍未完全闡釋清楚，未來的治療方案革新依舊建立在疾病基本理論的突破上面。

       [1] Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0046-z

       [2] Epitope interactions of monoclonal antibodies targeting CD20 and their relationship to functional properties

       [3] Dendrou, C. A., Fugger, L., & Friese, M. A. (2015). Immunopathology of multiple sclerosis. Nature Reviews Immunology, 15(9), 545-558. doi:10.1038/nri3871

       [4] Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis

       附表：多發(fā)性硬化癥主要藥物不良反應(yīng)總結(jié)

       Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers 4, 44 (2018).

       作者簡介：1°C，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專業(yè)文字會越來越有溫度，醫(yī)藥知識能夠服務(wù)更多人，打破信息知識的壁壘！

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