2016年06月09日，默沙東斥資12.5億美元收購Afferent Pharmaceuticals，5億美元首付款，7.5億美元里程碑付款，此次收購默沙東獲得一款重要資產，即同類首款藥物P2X3受體阻斷劑gefapixant (AF-219)。
2020年03月17日，默沙東公布gefapixant兩項關鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線數據，Gefapixant (45 mg Twice Daily) vs. 安慰劑可顯著降低慢性咳嗽患者咳嗽次數，更為詳細的安全性和有效性數據仍待更新。
Gefapixant是首個公布3期臨床頂線數據的P2X3受體阻斷劑，同時預計成為首個獲批上市的P2X3受體阻斷劑，適應癥慢性咳嗽。遺憾的是，由于藥物選擇性不夠強，P2X2/3異源二聚體的脫靶作用，Gefapixant有一個很讓人關注的副反應，即出現了高比例的味覺障礙。新一代P2X3受體阻斷劑最重要的一個 便是提高藥物對P2X3同源二聚體的選擇性。
慢性咳嗽大部分與多種基礎疾病或是特定藥物使用相關，慢性咳嗽的標準療法一般關注的是基礎疾病的治療，因此，一直缺乏特異性治療方案。P2X3受體阻斷劑類藥物預計成為一個突破，揭開數十億美元市場。
一．慢性咳嗽與多種疾病相關：P2X3是肺和食道感覺神經元重要通路
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外界刺激(香水、冷空氣、運動、壓力等) 可引起 ATP釋放，從而作用于P2X3受體，刺激咳嗽。
慢性咳嗽：65%為女性 年齡50-60歲 與哮喘、過敏性鼻炎、ACEI類藥物等相關
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慢性咳嗽發(fā)病人群，病因(相關疾病、相關藥物)，可以總結為：
o 癥狀持續(xù)8周以上；
o 平均年齡，50-60歲；65%為女性；
o 相關肺部疾病，哮喘，COPD, 支氣管擴張，IPF；
o 過敏性鼻炎，胃食管反流
o ACEI類藥物使用
o 不明原因
但是，慢性咳嗽特異性治療藥物仍缺乏，標準療法關注在哮喘、過敏性鼻炎等基礎疾病等治療。
二．P2X3慢性咳嗽是一個確證靶點 藥物高選擇性是一個重要考量
P2X3受體阻斷劑gefapixant的2期臨床數據支持P2X3受體阻斷劑用于慢性咳嗽治療，gefapixant最新的2項關鍵3期臨床試驗繼續(xù)確證了P2X3受體阻斷劑的臨床獲益。
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50 mg-gefapixant vs. 安慰劑，咳嗽次數降低37%，登記號NCT02612610，完成概念驗證；2020年03月17日，關鍵臨床試驗COUGH-1, COUGH-2頂線數據，進一步確證了Gefapixant (45 mg Twice Daily) 能夠給慢性咳嗽患者帶來臨床獲益。
味覺障礙是gefapixant最值得關注的安全性問題
P2X3與P2X2/3--味覺障礙
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正如上文所提及，P2X3受體阻斷劑類藥物應該著重關注藥物選擇性問題，作用于P2X2/3異源二聚體能夠引起味覺障礙不良反應，所以新一代 藥物均為高選擇性的P2X3受體阻斷劑。
三．P2X3受體阻斷劑類藥物：值得關注的開發(fā)管線，gefapixant預計成為同類首款
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四．P2X3與慢性咳嗽：揭開數十億美元市場
復發(fā)/難治性慢性咳嗽：美國260萬患者，潛在市場數十億美元。
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P2X3相關適應癥：慢性咳嗽、慢性搔癢、神經痛等等，具有廣泛適應癥人群
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五．P2X3受體阻斷劑類藥物重要的臨床試驗總結
P2X3受體阻斷劑管線中，gefapixant和S-600918均先后完成了概念驗證，同時：
o gefapixant率先完成了2項3期關鍵臨床試驗，頂線數據表明了gefapixant 45mg達到臨床主要終點；
o COUGH-1，COUGH-2的詳細臨床數據，尤其是味覺障礙安全性數據，非常值得關注；
o S-600918是第2個完成概念驗證的藥物，登記號為JapicCTI-184027，后續(xù)關鍵3期臨床試驗的進展值得關注；
o BLU-5937預計成為第3個完成概念驗證的藥物，NCT03979638初步臨床數據(安全性，有效性)值得關注。
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