【新聞事件】：昨天美國(guó)一個(gè)法官裁定Amarin降低甘油三脂藥物、純魚(yú)油制劑Vascepa的幾個(gè)用途專利因缺少發(fā)明性所以無(wú)效，已經(jīng)遞交仿制藥申請(qǐng)的梯瓦、Dr. Reddy’s、和Hikma可能近期上市這個(gè)重磅產(chǎn)品的仿制藥。Amarin當(dāng)然還會(huì)上訴、但投資者大怒，今天Amarin股票下滑70%、加上最近新冠的影響市值僅剩15億美元。
【藥源解析】：Amarin是個(gè)非同尋常的生物技術(shù)公司，2012年上市了其唯一產(chǎn)品Vascepa、用于嚴(yán)重高甘油三酯患者（>500mg/dL）的TG控制。次年想把標(biāo)簽擴(kuò)展到250-500mg/mL被專家組否決后Amarin控告FDA阻止他們向這個(gè)人群銷售違法憲法第一修正案，后來(lái)與FDA達(dá)成庭外和解。市值只有3億左右的Amarin舉債豪賭做了一個(gè)叫做Reduce-it的試驗(yàn)，結(jié)果出人意料都證明Vascepa可以降低25%心血管事件、降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)，盡管除了一個(gè)日本的三期臨床尚無(wú)其它魚(yú)油制劑顯示可以降低CV風(fēng)險(xiǎn)、包括今年初阿斯列康失敗的Epanova。因?yàn)檫@是唯一有CV數(shù)據(jù)的TG藥物，所以Amarin一直有被收購(gòu)謠言、市值一度上揚(yáng)到90億美元。
雖然這些仿制藥申請(qǐng)都是在Reduce-it試驗(yàn)結(jié)果之前遞交的，所以并未涉及用Vascepa預(yù)防CV這個(gè)用途、但如果上市標(biāo)簽外使用很難控制。Vascepa為什么獨(dú)樹(shù)一幟眾說(shuō)紛紜，可能是其高劑量、臨床試驗(yàn)對(duì)照組用的礦物油也可能夸大了其療效，但最可靠的假說(shuō)是其純度。與其它魚(yú)油制劑不同，Vascepa是純EPA制劑、而其它幾個(gè)產(chǎn)品都含有另一個(gè)異構(gòu)體DHA。DHA有增加LDL的副作用，而LDL與CV的關(guān)聯(lián)是流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)最可靠的關(guān)聯(lián)之一。昨天這幾個(gè)專利似乎就是有關(guān)剔除DHA的，法官認(rèn)為從魚(yú)油混合物中剔除有副作用的組分對(duì)于一個(gè)一般水平從業(yè)人員來(lái)說(shuō)是個(gè)不需要發(fā)明步驟的做法、所以未能滿足專利的三個(gè)基本要求（實(shí)用、新穎、不明顯）。
專利的這三個(gè)基本要求中前兩個(gè)比較明確，用途容易證明。新穎性也很容易體現(xiàn)，你化合物與已知化合物只要有一個(gè)原子區(qū)別就是新的。但這個(gè)不明顯性卻是有一定主觀性和模糊性，令人大傷腦筋。法律規(guī)定是一般水平從業(yè)人員能想到的就叫明顯，但誰(shuí)是一般水平從業(yè)人員顯然無(wú)法準(zhǔn)確定義。前幾年梯瓦曾挑戰(zhàn)施貴寶的乙肝藥物Baraclude在五元環(huán)加上一個(gè)環(huán)外雙鍵的設(shè)計(jì)未能通過(guò)非明顯性要求，結(jié)果成功提前上市仿制藥。實(shí)際上環(huán)外雙鍵在藥物中非常少見(jiàn)，我認(rèn)為一般水平從業(yè)人員不會(huì)首先想到這個(gè)設(shè)計(jì)。但梯瓦說(shuō)此前確實(shí)有一些構(gòu)效關(guān)系指向這個(gè)設(shè)計(jì)，如果一般水平從業(yè)人員看到這些SAR就可能想到這個(gè)設(shè)計(jì)?，F(xiàn)在是信息爆炸時(shí)代，很多知識(shí)和發(fā)明被埋在海量信息中。如果有人花足夠精力找很多專利都可能被推翻，所以很多新藥只是假裝有專利保護(hù)。
專利是新藥的生命線，但據(jù)研究70%以上專利如果有人投入足夠資源都能找到一些漏洞。仿制藥廠家光腳不怕穿鞋、最有動(dòng)力挖掘被忽略信息推翻原研專利。象Baraclude這樣的物質(zhì)專利還是最容易保護(hù)的，用途、劑型、劑量專利更難保護(hù)，這也是Amarin一直未被收購(gòu)的原因之一。一般情況下雙方都底氣不足的時(shí)候會(huì)達(dá)成和解以避免專利官司兩敗俱傷，如修美樂(lè)已有6、7個(gè)生物仿制藥被批準(zhǔn)但無(wú)一上市銷售。百健也基本用零錢把Vascepa類似老化合物富馬酸二甲酯的潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手一一擺平。Amarin已經(jīng)與梯瓦達(dá)成和解，但可能是因?yàn)樘魬?zhàn)過(guò)FDA的標(biāo)簽外推廣這一金科玉律所以決定與其它仿制藥廠家決一勝負(fù)。如果昨天這個(gè)裁決不能反轉(zhuǎn)這個(gè)策略顯然因小失大，Amarin的冒險(xiǎn)性格這次可能要受到一點(diǎn)懲罰。
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