【新聞事件】：31日美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的傅陽(yáng)心教授團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology上發(fā)表題為“Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling”研究論文，揭示放療殺傷腫瘤細(xì)胞逃避天然免疫系統(tǒng)的機(jī)制。作者發(fā)現(xiàn)無(wú)論體內(nèi)體外，如果腫瘤細(xì)胞的caspase-9被抑制或該基因被敲除放療照射會(huì)引起大量一型干擾素（IFNI）的合成。但如果不控制caspase-9活性則IFNI分泌很少。原來(lái)腫瘤線粒體DNA（mtDNA）可以激活STING通路，但caspase-9會(huì)阻斷這條通路活性。大量合成IFNI會(huì)誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)，放療/caspase-9抑制劑/PD-L1抗體三藥組合不僅徹底控制原發(fā)腫瘤、而且可以很好控制轉(zhuǎn)移腫瘤。這為腫瘤免疫療法提供了一個(gè)新思路。
【藥源解析】：腫瘤的核心特征之一是長(zhǎng)生不老，對(duì)抗細(xì)胞凋亡躋身腫瘤十大hallmark、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的Venatoclax是近年最重要腫瘤新藥之一。而caspase則是細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者，所以抑制caspase似乎助紂為虐、與控制腫瘤南轅北轍。但近年來(lái)對(duì)caspase生物過(guò)程的深入研究發(fā)現(xiàn)caspase活性在體內(nèi)并非細(xì)胞凋亡所必須，細(xì)胞接到死亡命令后即使沒有caspase活性也并不會(huì)擺脫死亡命運(yùn)、只是死亡速度有所不同。而且有研究顯示caspase被抑制后細(xì)胞會(huì)生不如死，因?yàn)樵谒劳雒畎l(fā)出后caspase的主要任務(wù)是讓細(xì)胞安靜地死去而不驚動(dòng)免疫系統(tǒng)引起更多細(xì)胞死亡。所以抑制caspase后不僅被判處死刑的腫瘤細(xì)胞難逃一劫，而且還會(huì)因?yàn)榉置诖罅縄FNI激活A(yù)PC和CD8殺傷T細(xì)胞對(duì)整個(gè)團(tuán)伙帶來(lái)殺身之禍。如果加入PD-L1還會(huì)令免疫細(xì)胞追殺轉(zhuǎn)移到全身的腫瘤細(xì)胞。
天然免疫系統(tǒng)是現(xiàn)在腫瘤免疫療法的一個(gè)主要方向，但因?yàn)檫@個(gè)系統(tǒng)在所有組織都存在所以利用這個(gè)系統(tǒng)選擇性殺傷腫瘤比較困難。早期的藥物主要是TLR激動(dòng)劑，但現(xiàn)在除了瘤內(nèi)注射的在研藥物治療窗口不錯(cuò)外幾個(gè)上市的藥物都限于外敷。STING是最近幾年最熱門的IO機(jī)制之一，但也經(jīng)常限于瘤內(nèi)注射、幾個(gè)進(jìn)入臨床的STING激動(dòng)劑單方效果一般。CD47是另一個(gè)熱門機(jī)制，但除了47被高價(jià)收購(gòu)?fù)馄渌麮D47或其受體SIRPa抗體都治療窗口有限。傅教授這個(gè)療法巧妙地利用了放療的組織選擇性和天然免疫系統(tǒng)的廣譜性，有望擴(kuò)大治療窗口。他們用基因技術(shù)分別敲除了腫瘤和宿主STING，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宿主STING的缺失不會(huì)干擾抑制caspase引起的IFNI分泌。這進(jìn)一步說(shuō)明這個(gè)療法主要是通過(guò)抑制腫瘤caspase而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分泌IFNI，對(duì)正常組織的影響較小。
這個(gè)工作的另一個(gè)潛在意義在于治療現(xiàn)在席卷全球的新冠病毒。幾乎所有冠狀病毒的一個(gè)共同特征是不會(huì)引起宿主細(xì)胞IFNI的分泌，上周我們報(bào)道新冠病毒有限的基因組只表達(dá)29個(gè)蛋白但有5、6個(gè)是為了對(duì)抗IFN和天然免疫系統(tǒng)，可見新冠對(duì)這些機(jī)制的重視程度。IFNI分泌不足令病毒逃避宿主免疫系統(tǒng)控制、尤其是感染早期，這令獲得性免疫系統(tǒng)失去對(duì)抗病毒的寶貴時(shí)間。而等獲得性免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)時(shí)不得不倉(cāng)促應(yīng)戰(zhàn)、結(jié)果部分患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴而轉(zhuǎn)為重癥。此前已有研究顯示抑制caspase可以抑制幾種病毒的體內(nèi)擴(kuò)增，所以抑制caspase可能是一個(gè)廣譜抗病毒機(jī)制。IFNa在非典和新冠治療中廣泛使用，現(xiàn)在IFNb正在新冠的臨床實(shí)驗(yàn)中。傅教授這個(gè)策略可能避免IFN的系統(tǒng)**，而只誘發(fā)感染細(xì)胞在局部組織的IFNI分泌，所以安全性更好。另外IFNa/b制劑只是單一成分，而caspase抑制劑則重新拉響了防御警報(bào)、除了IFNI還可能誘發(fā)其它輔助細(xì)胞因子的分泌，并不是IFN一個(gè)人在戰(zhàn)斗。
傅教授發(fā)現(xiàn)的小分子caspase抑制劑emricasan大家可能并不陌生，因?yàn)檫@個(gè)藥物這兩年在NASH治療的臨床試驗(yàn)頻繁亮相。遺憾的是NASH可能并非emricasan的使命、在NASH尚無(wú)成功二期臨床，而抗癌和抗病毒才是這個(gè)產(chǎn)品的最佳用途。有趣的是昨天一個(gè)AI研究預(yù)測(cè)emricasan可能是新冠進(jìn)入細(xì)胞受體ACE2的配體，說(shuō)明emricasan可能有多重抑制新冠病毒機(jī)制。可能傅教授研究這個(gè)藥物的時(shí)候新冠還沒出現(xiàn)，如果無(wú)心插柳反而成了新冠藥物這將是科學(xué)史上的一個(gè)有趣案例。這也說(shuō)明基礎(chǔ)研究的重要性，所謂基礎(chǔ)就是說(shuō)很多用途可能建立在這些發(fā)現(xiàn)上、包括當(dāng)時(shí)尚未不存在的用途。
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