近年來，腫瘤免疫治療領(lǐng)域如火如荼，吸引了眾多藥企和藥物研發(fā)人員投入大量的財(cái)力、人力到該領(lǐng)域。眾多腫瘤免疫藥物如CTLA4抗體、PD-1和PD-L1抑制劑也相繼問世，給腫瘤治療帶來很大的改善。但在光環(huán)的背后，我們不得不承認(rèn)，這些治療仍然存在一些問題，例如許多患者對PD-1和PD-L1抑制劑并不響應(yīng)。現(xiàn)有的研究證實(shí)，這可能與T細(xì)胞內(nèi)TGFβ蛋白的高表達(dá)有關(guān)。因此，藥物研發(fā)人員想到了聯(lián)用，希望通過抑制TGFβ蛋白的高表達(dá)（即用TGFβ抑制劑，多為TGFβR1抑制劑）來增強(qiáng)PD-1和PD-L1抑制劑的療效。
圖一 進(jìn)入臨床的TGFβR1抑制劑
目前，進(jìn)入臨床的TGFβR1抑制劑有三種，包括禮來公司旗下的Galunisertib、LY3200882和韓國生物技術(shù)公司旗下的Vactosertib（圖一），這些藥物為非小細(xì)胞肺癌、腸癌、胰 腺癌等眾多癌癥的治療帶來了新的希望。
圖二 BMS-986260（10）的開發(fā)過程
制藥巨頭百事美施貴寶（BMS）也一直在致力于該類藥物的開發(fā)。最初，BMS的研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)化合物4對TGFβR1具有很強(qiáng)的親和力；優(yōu)化引入二氟甲基發(fā)現(xiàn)，該基團(tuán)可以做為氫鍵供體，進(jìn)一步增強(qiáng)了小分子與TGFβR1的結(jié)合，但研究發(fā)現(xiàn)化合物5的代謝穩(wěn)定性比較差；研究人員推測是該化合物3號位容易發(fā)生反應(yīng)被代謝掉。因此，研究人員在3號位引入了酰胺基團(tuán)，成功增加了化合物的代謝穩(wěn)定性，但進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)該化合物的口服生物利用度較差。因此，研究人員進(jìn)一步開發(fā)了化合物7，生物利用度得到了很大提高；但其其他藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)不佳。由此，研究人員將酰胺優(yōu)化成為極性相對較小的氰基（化合物8）。進(jìn)一步優(yōu)化得到的化合物9雖然提高了水溶性，但其與TGFβR1的親和力不足。最后，研究人員在苯環(huán)上引入Cl原子，終于得到了BMS-986260（10）。不得不說，這樣一個(gè)過程，所涉及的研究工作量是巨大的，可見藥物的開發(fā)難度。
圖三 引入二氟甲基得到的化合物5與K337有氫鍵作用
BMS的研發(fā)人員通過對BMS-986260的各項(xiàng)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)評估發(fā)現(xiàn)，該藥物分子具有優(yōu)秀的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，因此，他們對該分子的合成工藝進(jìn)行了開發(fā)。
圖四 BMS-986260（10）的合成工藝
如上如所示，研究人員首先使用醛11為原料，轉(zhuǎn)化后得到化合物12，然后脫氫得到異氰基中間體13；然后使用化合物14為原料，轉(zhuǎn)化得到15后于溴代乙腈縮合得到化合物16；化合物16發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)可得到中間體17；經(jīng)過乙烯的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化可以得到醛基化合物18；化合物18與2氨基乙醇縮合得到前體化合物19；最后，化合物19與中間體13縮合即可得到目標(biāo)分子BMS-986260。該工藝個(gè)步產(chǎn)率都較高，可以滿足BMS-986260的研發(fā)需要。
圖五 BMS-986260與PD-1抑制劑聯(lián)用藥效評價(jià)
值得一提的是，進(jìn)一步的藥效學(xué)（結(jié)腸癌）評價(jià)發(fā)現(xiàn)，BMS-986260與PD-1抑制劑聯(lián)用效果非常明顯，相比于對照組和BMS-986260單用組的腫瘤持續(xù)增大、以及單用PD-1抑制劑僅有的部分緩解率，聯(lián)用組的緩解率高達(dá)90%-100%。而且，研究人員在毒理學(xué)研究過程中優(yōu)化了給藥方案，發(fā)現(xiàn)通過間歇性給藥法案可有效避免TGFβR1通常帶來的心血管**（包括瓣膜、主動(dòng)脈病變）。
總的來說，百事美施貴寶新開發(fā)的TGFβR1抑制劑BMS-986260具有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值，在PD-1藥物市場日益增長的今天，開發(fā)該類藥物來增加PD-1抑制劑的療效，也是新藥開發(fā)的重要方向。BMS的研究人員指出，他們將加速BMS-986260的后期研發(fā)，爭取早日上市，為患者帶來福音。
參考文獻(xiàn)：
1. Discovery of BMS-986260, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable TGFβR1 Inhibitor as an Immuno-oncology Agent，2020；
2. 專利US2016257690.
作者簡介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動(dòng)態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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