【新聞事件】：4月11日吉利德科學(xué)在NEJM發(fā)表了61位COVID19患者同情使用瑞德西韋的數(shù)據(jù)。這些患者用藥前的血氧濃度均低于94%，30人需要插管、4人使用人工肺。跟蹤18天這30位插管患者中有17人不再需要插管、4位人工肺患者有3人不再需人工肺。在可分析的53人中有36人有改善，其中25人出院。8人惡化，共有7人死亡（13%）。平均年齡64歲，其中36人有至少一種慢性病。18人為70歲以上老人，40人為男性。這些因素都影響死亡率。32位患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，12位出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，4人因副作用提前終止使用該藥物?；颊吖彩褂?0天瑞德西韋（首日劑量200毫克、其余9天100毫克）。
【藥源解析】：新冠病毒因?yàn)槠涓邆魅拘院拖鄬^高死亡率已經(jīng)令全球處于半癱瘓狀態(tài)，目前尚無任何批準(zhǔn)藥物。這次感染被很多專家認(rèn)為是1918年全球大流感后最嚴(yán)重的一次流行病爆發(fā)。不僅現(xiàn)在已經(jīng)較多患者死亡，而且對全球經(jīng)濟(jì)影響巨大。如果沒有有效藥物或**整個(gè)世界要提心吊膽地在開工和感染之間焦急等待，所以任何有點(diǎn)前景的藥物都被寄予巨大希望。羥氯喹是現(xiàn)在最受關(guān)注的藥物，但其臨床證據(jù)相當(dāng)有限。瑞德西韋也在第一梯隊(duì)，其它藥物則有更多工作要做。
與羥氯喹比較瑞德西韋機(jī)理更加明確，作為假底物編入病毒RNA直接干擾病毒的復(fù)制。當(dāng)然羥氯喹也有自己優(yōu)勢、如在組織內(nèi)大量蓄積，但機(jī)理缺少實(shí)錘。很多成功藥物即使機(jī)理非常復(fù)雜如廣譜抗病毒神藥利巴韋林但都可以找出合理的解釋，但這種反向分析不能說明機(jī)理無所謂，因?yàn)檫@里有生存者偏差誤區(qū)、這些已經(jīng)是成功藥物。如果正向理性設(shè)計(jì)新藥則需要機(jī)理越清楚越好、離疾病生物中心越接近越好，禁區(qū)里動(dòng)作變形的射門也比中場完美助跑下的射門成功率更高。所以盡管羥氯喹和瑞德西韋在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中活性類似，但瑞德西韋的左勾拳比羥氯喹花哨動(dòng)作間接干擾病毒注意力打擊效果更好。另外瑞德西韋不是傳統(tǒng)的抑制劑，而是編入病毒RNA制造殘次品。這可能不需要很高活性，插入一個(gè)錯(cuò)誤堿基就可能令病毒停止復(fù)制。如果瑞德西韋真有效不僅馬上可以挽救患者生命，更為以后組合療法提供一個(gè)基礎(chǔ)、功德無量。
雖然這個(gè)機(jī)理更可靠、雖然34位重癥患者恢復(fù)不錯(cuò)，但是這個(gè)試驗(yàn)尚不能說明瑞德西韋有效。首先這是個(gè)非對照試驗(yàn)，而歷史對照置信區(qū)間很寬、類似人群不同研究的死亡率在20-60%之間。其次， 8位患者數(shù)據(jù)缺失可能影響療效評估、這61位患者是否經(jīng)過挑選未知。第三，死亡率與時(shí)間節(jié)點(diǎn)有關(guān)。這個(gè)試驗(yàn)只跟蹤18天，還有9位患者在呼吸機(jī)上。第四，這個(gè)試驗(yàn)人數(shù)只有50多人、還是個(gè)小試驗(yàn)。最后，患者的病毒滴度沒有跟蹤、不知道瑞德西韋對病毒量的影響。當(dāng)然因?yàn)闆]有對照知道這個(gè)數(shù)據(jù)也不一定知道怎么分析，因?yàn)闊o論增減都可能是患者自身免疫系統(tǒng)造成。即將公布的RCT才能可靠告訴我們這個(gè)藥到底有沒有效果、效果是不是值得忍受該藥帶來的副作用。
隨著全球?qū)π鹿诘母叨戎匾?，我們對這個(gè)疾病的了解也在快速加深?，F(xiàn)在認(rèn)為COVID19大概分三階段，開始是比較溫和的階段、這是瑞德西韋這樣抗病毒 藥物的最佳使用階段。隨著疾病進(jìn)展，部分有免疫應(yīng)答缺陷患者出現(xiàn)嚴(yán)重免疫反應(yīng)。這才是COVID19最難解決的問題、因?yàn)槎鄶?shù)患者并不需要藥物，但重癥患者這個(gè)時(shí)候再使用抗病毒 藥物可能已經(jīng)為時(shí)已晚。這個(gè)試驗(yàn)多數(shù)患者是相對晚期患者，所以瑞德西韋是不是還能幫上忙不確定性較大。昨天吉利德把美國臨床試驗(yàn)人數(shù)翻了幾倍、試驗(yàn)終點(diǎn)也改為更為靈活的打分制（而不是死亡率這個(gè)硬指標(biāo)），被業(yè)界認(rèn)為是底氣不足。如果現(xiàn)在這幾個(gè)正在臨床研究的藥物沒有效果，制藥業(yè)將被迫從頭尋找專門針對新冠的藥物、這將是個(gè)漫長的過程。
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