【新聞事件】：4月16日，Moderna 官網(wǎng)宣布獲得美國(guó)政府生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究署（DARBA）給予的4.83億美元的支持，用于該公司針對(duì)新冠病毒的mRNA**加速開(kāi)發(fā)中從臨床到生產(chǎn)的全過(guò)程。Moderna股票從發(fā)布消息至周五漲幅大概20%。
【藥源解析】：據(jù)自然藥物發(fā)現(xiàn)4月9號(hào)一篇文章報(bào)導(dǎo)，全世界目前一共有大概115個(gè)在研**項(xiàng)目，主要分布在北美，中國(guó)，歐洲還有澳洲及日韓。其中78項(xiàng)有公開(kāi)數(shù)據(jù)證實(shí)處于活躍開(kāi)發(fā)階段，并且有5項(xiàng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。中國(guó)三項(xiàng)，分別為武漢病毒所的腺病毒載體**，武漢生物制品研究所和武漢病毒所的滅活**，以及北京科興中維生物的滅活**。美國(guó)兩項(xiàng)為Moderna 的mRNA**以及Inovio公司的DNA **。
目前中國(guó)開(kāi)發(fā)的各種新冠**遵從傳統(tǒng)**開(kāi)發(fā)思路（減毒，滅活，重組亞單位），靠人工合成重組蛋白質(zhì)作為抗原引起人體產(chǎn)生獲得性免疫。而美國(guó)的這兩個(gè)**則是相對(duì)更新的技術(shù)，直接調(diào)控到蛋白質(zhì)的復(fù)制層面，通過(guò)人工合成核酸藥物，將藥物遞送至細(xì)胞內(nèi)讓人體自然合成對(duì)抗病毒的抗體。值得注意的是，這五項(xiàng)**的研發(fā)都瞄準(zhǔn)新冠病毒表面的S蛋白，試圖在人體引入與S蛋白結(jié)構(gòu)高度相似的抗原，產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而得到對(duì)病毒的獲得性免疫。
**的研發(fā)是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。直到今天，不是每一種病毒對(duì)應(yīng)的**都研發(fā)成功的。很多我們熟悉的病毒，比如HIV病毒，流感病毒至今沒(méi)有**。其背后有很多復(fù)雜因素。首先人群中有多少人可以產(chǎn)生應(yīng)答。新冠病毒大概有30%的病人治愈后體內(nèi)并沒(méi)有檢測(cè)到抗體，令人擔(dān)心**對(duì)有些人群可能無(wú)效。再者HIV**研制過(guò)程中就發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)檢測(cè)到抗體，但是抗體的數(shù)量不足以避免二次感染，臨床試驗(yàn)結(jié)果和安慰劑逼平，導(dǎo)致臨床失敗。這個(gè)情況和目前新冠的類似，有報(bào)道稱在治愈病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒與抗體共存，或者病人體內(nèi)有抗體沒(méi)有病毒，所以不清楚是否會(huì)被二次感染。如果活病毒本身都沒(méi)有讓病人產(chǎn)生足夠的抗體抵抗二次感染，那么**能產(chǎn)生足夠抗體對(duì)抗病毒來(lái)襲的可能性要更低。
產(chǎn)生的抗體能夠持續(xù)多久也是一個(gè)疑問(wèn)。所以**能否有效，而且效果如何會(huì)是一個(gè)需要謹(jǐn)慎驗(yàn)證的問(wèn)題。很多類似冠狀病毒盡管已經(jīng)感染多數(shù)人，但這些人仍然經(jīng)常會(huì)被重復(fù)感染，比如流感，初步推斷新冠**將不會(huì)是終身免疫的類型。新冠比流感嚴(yán)重很多 ，如果要每個(gè)季度根據(jù)病毒變異更換**，或者經(jīng)常給藥，代價(jià)將很大。目前全世界對(duì)新冠病毒的檢測(cè)很多是抗體試劑，其檢測(cè)原理決定了抗體濃度數(shù)據(jù)的誤差率偏大，而且濃度數(shù)據(jù)和免疫程度還沒(méi)有辦法建立可靠相關(guān)性，這也為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)標(biāo)定提供了難度。在HIV **研發(fā)中也發(fā)現(xiàn)，有的蛋白會(huì)造成病毒感染情況惡化，因?yàn)榈鞍浊∏煽赡鼙徊《纠贸蛇M(jìn)入細(xì)胞的幫兇，稱為抗體介導(dǎo)增強(qiáng) ADE（antibody dependent enhancement）這也是新冠**臨床試驗(yàn)一個(gè)需要驗(yàn)證的問(wèn)題。中國(guó)的**目前有報(bào)道在恒河猴身上效果良好、沒(méi)有發(fā)生ADE，但這些情況都需要臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。
mRNA這個(gè)技術(shù)起始于90年代，當(dāng)時(shí)證明在小鼠中注入mRNA后可以產(chǎn)生該基因編碼的蛋白質(zhì)，之后進(jìn)展緩慢。直到進(jìn)入21世紀(jì)技術(shù)進(jìn)步解決了兩個(gè)瓶頸問(wèn)題才得以快速發(fā)展，即利用非病毒載體脂質(zhì)遞送技術(shù)解決mRNA成藥穩(wěn)定性和人體免疫系統(tǒng)對(duì)mRNA藥物排斥問(wèn)題。
相比于DNA **，mRNA**更為直接，不需要進(jìn)入細(xì)胞核也不會(huì)參與DNA結(jié)構(gòu)改造，因而機(jī)理更簡(jiǎn)單也更安全。相比于傳統(tǒng)**，mRNA藥物的設(shè)計(jì)不需要病毒株，只需要病毒的基因序列。而且mRNA藥物，無(wú)需細(xì)胞培養(yǎng)或者動(dòng)物源基質(zhì)，生產(chǎn)過(guò)程比蛋白質(zhì)簡(jiǎn)單，所以成本更低。同時(shí)mRNA屬于人體細(xì)胞內(nèi)自有物質(zhì)，可以自然降解無(wú)代謝**。如果病毒變異，修改mRNA的結(jié)構(gòu)比修改蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)容易很多。因此mRNA**最大優(yōu)勢(shì)還是速度，這對(duì)于突發(fā)疫情顯然是一個(gè)巨大優(yōu)勢(shì)。
但是mRNA這個(gè)技術(shù)目前沒(méi)有批準(zhǔn)的藥物，2017年Curevac的mRNA癌癥**臨床二期失敗，引發(fā)公眾對(duì)mRNA免疫原性不足的擔(dān)心；而Moderna也曾經(jīng)有過(guò)Ziker**臨床顯示不能引起人體足夠的免疫原性，隨后需要修改設(shè)計(jì)。這些都可能是新冠**研發(fā)可能的絆腳石。另外也有報(bào)道描述新冠病毒表面糖基化非常豐富，這個(gè)結(jié)構(gòu)造成**的研發(fā)非常困難。目前所發(fā)表的文章對(duì)病毒糖基化的研究結(jié)果各異，說(shuō)明這部分情況復(fù)雜。著名投資人Geoffrey Porges認(rèn)為盡管有一百多個(gè)**項(xiàng)目，但每個(gè)成功率都很低。2-3年之內(nèi)能發(fā)現(xiàn)有效新冠**已經(jīng)是最樂(lè)觀估計(jì)。
即使發(fā)現(xiàn)有效**大規(guī)模生產(chǎn)也是一個(gè)大問(wèn)題。一旦**研發(fā)成功，全世界對(duì)**的需求量將會(huì)史 無(wú) 前 例的巨大。重組基因蛋白一般產(chǎn)量不高是個(gè)問(wèn)題；mRNA，盡管生產(chǎn)起來(lái)比重組蛋白快產(chǎn)量也不算高。所以需要多個(gè)研發(fā)成功的項(xiàng)目來(lái)加大產(chǎn)量供應(yīng)需求。Moderna宣傳將立即在生產(chǎn)部門增加150號(hào)人手，而且相關(guān)人員實(shí)行三班倒以加速臨床開(kāi)發(fā)，為后續(xù)生產(chǎn)做準(zhǔn)備。兩**巨頭葛蘭素還有賽諾菲已經(jīng)發(fā)出合作開(kāi)發(fā)申明，并愿意與其他開(kāi)發(fā)商分享其佐劑技術(shù)，將打開(kāi)人類開(kāi)發(fā)新藥合作的新局面。
目前**研發(fā)在世界均分布在較發(fā)達(dá)國(guó)家，開(kāi)發(fā)出來(lái)以后如何做到分配到落后國(guó)家也是一個(gè)大家關(guān)注的問(wèn)題。蓋茨基金會(huì)是Moderna的投資方之一，NIH 也是其積極合作對(duì)象，如果研發(fā)成功，相信mRNA**會(huì)有渠道造福其他落后地區(qū)的人民。開(kāi)發(fā)過(guò)程中動(dòng)物試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)都是同步進(jìn)行的，其速度創(chuàng)記錄給業(yè)界帶來(lái)新的做事方式和標(biāo)準(zhǔn)；雖然有來(lái)自各方對(duì)于安全性的質(zhì)疑，如果證明效果積極，估計(jì)會(huì)對(duì)以后的緊急藥物開(kāi)發(fā)影響深遠(yuǎn)。由于開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要用P3實(shí)驗(yàn)室，對(duì)參與項(xiàng)目的國(guó)家在實(shí)驗(yàn)室管理和配備的能力也是一種挑站，相信此后會(huì)對(duì)傳染病的研究不論是投入還是水平都起到一個(gè)促進(jìn)作用。
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