藥品，是人類(lèi)保護(hù)自身對(duì)抗外界的重要武器結(jié)晶；在其研究過(guò)程中，細(xì)化了眾多學(xué)科領(lǐng)域及其系統(tǒng)工程。因藥品安全問(wèn)題而產(chǎn)生的藥害事件，歷史上眾多，同時(shí)也催生了眾多評(píng)價(jià)體系的誕生。今天我們要聊的這個(gè)話(huà)題~GLP，即是這一過(guò)程而催生的重要評(píng)價(jià)系統(tǒng)，且當(dāng)下已成為藥品臨床前重要的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

       1、藥品非臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范（GLP）/簡(jiǎn)介

       藥品非臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范(GoodLaboratory Practice，GLP)，是為了保證新藥臨床前研究安全性試驗(yàn)資料的優(yōu)質(zhì)、真實(shí)、完整和可靠，且針對(duì)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)制定的基本要求；旨在規(guī)范新藥非臨床安全性研究的規(guī)范性、科學(xué)性與可重復(fù)性。

       新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)對(duì)新藥能否進(jìn)入臨床研究、預(yù)測(cè)臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)程度和最終評(píng)價(jià)其開(kāi)發(fā)價(jià)值起著舉足輕重的作用，而一個(gè)高質(zhì)量的安全性評(píng)價(jià)工作必須遵循GLP，這已是各國(guó)主管部門(mén)和新藥研究單位的共識(shí)。

       GLP的實(shí)施旨在規(guī)范藥品安全性研究的全過(guò)程，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、給藥、觀察、檢測(cè)、記錄、報(bào)告等，以確保試驗(yàn)結(jié)果能夠客觀、真實(shí)、全面地反映受試物的安全性特征。在缺乏科學(xué)性與規(guī)范性的基礎(chǔ)上所產(chǎn)生的試驗(yàn)資料，將會(huì)直接影響審評(píng)員的分析、判斷與綜合評(píng)價(jià)，這種情況下對(duì)藥品安全性進(jìn)行技術(shù)審評(píng)時(shí)會(huì)存在許多問(wèn)題，將會(huì)影響評(píng)價(jià)的科學(xué)性；換言之，技術(shù)審評(píng)人員只有面對(duì)規(guī)范、真實(shí)、完整的研究資料，才能在審評(píng)過(guò)程中排除諸多的干擾因素或不確定性因素，集中精力關(guān)注主要問(wèn)題或更深層次問(wèn)題，從而對(duì)審評(píng)對(duì)象做出更科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)，也最終保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性。

圖1：GLP實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量結(jié)構(gòu)

圖片來(lái)源于FDA官網(wǎng)

       2 、“反應(yīng)停”推動(dòng)GLP快速發(fā)展！

       在藥物毒理學(xué)發(fā)展歷史上，“反應(yīng)停”的悲劇無(wú)疑是促動(dòng)人類(lèi)對(duì)藥物安全評(píng)價(jià)沉重的反思的重要事件...

       1959年，西德兒科醫(yī)生Weidenbaeh首先報(bào)告了一例女?huà)氲暮币?jiàn)畸形，這個(gè)畸形嬰兒沒(méi)有臂和腿、手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱(chēng)為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。醫(yī)學(xué)研究表明，“海豹胎”的病因是婦女在懷孕初期服用“反應(yīng)停”(沙立度胺)所致。反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，用于治療早孕期間的孕吐反應(yīng)有很好的止吐作用，對(duì)孕婦未見(jiàn)明顯毒副作用，相繼在51個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)銷(xiāo)售。

       從1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場(chǎng)至1962年撤藥，全世界30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)共報(bào)告了“海豹胎”1萬(wàn)余例，各個(gè)國(guó)家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國(guó)出生了5500個(gè)這樣的畸胎，日本約1000余例。反應(yīng)停是第一個(gè)被明確為人類(lèi)致畸的藥物，此后全世界進(jìn)行了大規(guī)模的藥物致畸的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用回。

       事實(shí)上藥物致畸實(shí)驗(yàn)并不是很復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)方法，在當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)條件下完全可以開(kāi)展這類(lèi)實(shí)驗(yàn)，而只有美國(guó)由于官方采取了謹(jǐn)慎態(tài)度，沒(méi)有引進(jìn)這種藥，因此，除自己從國(guó)外帶人服用者造成數(shù)例畸胎外，基本沒(méi)有發(fā)生這種病例。

       3 、美國(guó)FDA開(kāi)展GLP及全球主要國(guó)家的鋪開(kāi)

       繼反應(yīng)停事件后：20世紀(jì)70年代，美國(guó)FDA工作人員在審評(píng)一家大型制藥公司為支持兩個(gè)新藥申請(qǐng)而提交的安全性研究報(bào)告時(shí)，發(fā)現(xiàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)前后不一致，而且有實(shí)驗(yàn)作弊的跡象，于是FDA對(duì)所管轄產(chǎn)品的安全性研究報(bào)告的可靠性產(chǎn)生強(qiáng)烈懷疑，從而對(duì)全國(guó)研究機(jī)構(gòu)展開(kāi)調(diào)查。調(diào)查結(jié)果顯示，盡管也存在故意隱瞞對(duì)產(chǎn)品不利的實(shí)驗(yàn)結(jié)論的情況，但廣泛存在于各個(gè)企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)、學(xué)校中的更嚴(yán)重問(wèn)題是安全性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、進(jìn)行和報(bào)告過(guò)程中存在的缺陷，從而導(dǎo)致報(bào)告的可信性嚴(yán)重降低。

圖3：FDA不良事件~主要調(diào)查員向機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）評(píng)估報(bào)告要求

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       針對(duì)這類(lèi)情況，F(xiàn)DA于1976年頒布了GLP法規(guī)，規(guī)定對(duì)于此后不符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室出具的藥物非臨床安全性研究資料不予承認(rèn)。此項(xiàng)法規(guī)標(biāo)志著現(xiàn)代GLP的出現(xiàn)，通過(guò)強(qiáng)化非臨床安全研究的質(zhì)量管理，大大提高了藥物在上臨床實(shí)驗(yàn)前的安全性評(píng)估質(zhì)量。在美國(guó)的帶動(dòng)下，英國(guó)、日本、法國(guó)、瑞典等國(guó)家也先后發(fā)布了本國(guó)的GLP，GLP也逐漸成為了國(guó)際上通行的確保藥品非臨床安全研究質(zhì)量的規(guī)范。

圖4：FDA與臨床實(shí)踐

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       在1976年美國(guó)開(kāi)始試行GLP規(guī)范之后，1979年美國(guó)將其按照聯(lián)邦法規(guī)正式生效；之后，1979~1980年間，歐共體制定了關(guān)于實(shí)施GLP的原則性文件。1981年，日本厚生省制定GLP規(guī)范，正式生效；并后續(xù)進(jìn)行了修訂和完善。1983年，歐洲國(guó)際經(jīng)合組織(OECD)開(kāi)始實(shí)施GLP。英、德、法、荷、意大利、瑞士、韓國(guó)等相繼實(shí)施各自的GLP。

       4 、中國(guó)GLP的發(fā)展歷程

       由于建國(guó)較晚，且藥品行業(yè)的特殊發(fā)展路徑，我國(guó)從1991年才開(kāi)始起草GLP，并于1993年原國(guó)家科委頒布，且于1994年生效。

       1998年國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(那時(shí)候叫“SFDA”)根據(jù)國(guó)際GLP的發(fā)展和我國(guó)的實(shí)際情況，頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，并于1999年施行。

       2007年，SFDA規(guī)定未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑以及中藥注射劑等的新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證、符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，這標(biāo)志著我國(guó)從開(kāi)始的GLP試行到目前強(qiáng)制性實(shí)施。

       GLP實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)行成本高于同類(lèi)普通實(shí)驗(yàn)室好幾倍，GLP認(rèn)證的投資也很大，約15年前的數(shù)據(jù)，建設(shè)一個(gè)完全符合GLP規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室至少要5000萬(wàn)～6000萬(wàn)元，可想而知，今日再想建成一家GLP實(shí)驗(yàn)室，須消耗多少的投入。但即使如此，我國(guó)當(dāng)前已建成符合符合國(guó)家要求的GLP實(shí)驗(yàn)室數(shù)十家。其數(shù)量及分布如下圖所示。

圖5：國(guó)內(nèi)符合要求的GLP實(shí)驗(yàn)室分布

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       5 、小結(jié)

       我國(guó)是世界上公布實(shí)施GLP較晚的國(guó)家，與發(fā)達(dá)國(guó)家的GLP相比，差距是明顯；但應(yīng)該看到，經(jīng)過(guò)努力，我國(guó)的GLP水平在不斷提高；國(guó)內(nèi)GLP的實(shí)施常規(guī)化，也助力了候選藥物評(píng)價(jià)的科學(xué)性、合規(guī)性。

       但在這里，筆者不得不說(shuō)，GLP的合規(guī)性，絕不僅僅是文件的數(shù)量集合，一定要兼具科學(xué)性。許多所謂的GLP科研人員，在某種意義上說(shuō)，僅僅是一名操作人員，且其操作往往缺少邏輯和思考。在堅(jiān)持合規(guī)性的同時(shí)，往往會(huì)使人死板、教條、不思考、甚至對(duì)錯(cuò)誤視而不見(jiàn)，出了問(wèn)題，只會(huì)拿著自己做的賬目，甩鍋。GLP機(jī)構(gòu)的管理，十分重要；GLP的人員，責(zé)任重大；只有真正秉持GLP的理念和要求，并有效的落實(shí)到試驗(yàn)評(píng)價(jià)當(dāng)中，才會(huì)真正維護(hù)好GLP的初心，才能真正對(duì)得起新藥發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的汗水！
 

       參考：

       1. Ageneral introduction to the development of Good Laboratory Practice in China.

       http://dx.doi.org/10.5246/jcps.2017.07.060

       2. Good Laboratory Practices. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00852-6

       3. Good Clinical Practice and Good Laboratory Practice. Clinical and Translational Science.FDA

       http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802101-9.00015-6

       4. FOODSAFETY ASSURANCE SYSTEMS. doi:10.1016/B978-0-12-378612-8.00374-7

       5. CNKI數(shù)據(jù)