【新聞事件】：Genfit今天公布了其備受矚目的NASH藥物、PPAR激動(dòng)劑elafibranor一個(gè)三期臨床的中期分析結(jié)果，elafibranor與安慰劑比較未能顯著改善脂肪肝（纖維化無(wú)惡化），錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)名叫RESOLVE-IT的三期臨床招募1070位NASH患者，結(jié)果用藥72周120毫克elafibranor組應(yīng)答率為19%、安慰劑組為14%，未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)、纖維化改善比例分別為24%和22%，其它代謝相關(guān)二級(jí)終點(diǎn)也無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。和總結(jié)當(dāng)年二期臨床失敗原因類似，Genfit說(shuō)這個(gè)失敗是因?yàn)榘参縿┙M表現(xiàn)超常。Genfit收盤后交易被腰斬。
【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在少有的嚴(yán)重缺少標(biāo)準(zhǔn)療法的常見(jiàn)大眾病，所以吸引了大量制藥業(yè)投入?，F(xiàn)在除了Intercept的FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸已經(jīng)在一個(gè)三期臨床成功有望上市外尚無(wú)其它機(jī)理藥物在晚期試驗(yàn)擊敗安慰劑。上周諾和諾德的GLP神藥索瑪魯肽在二期臨床改善脂肪肝的應(yīng)答率達(dá)到60%、與另一個(gè)機(jī)理甲狀腺beta受體激動(dòng)劑療效類似，這是兩類比較有希望的NASH藥物。但多數(shù)NASH機(jī)理如ACC2、ASK1、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin等都舉步維艱，KHK、DGAT2、TGFbeta等現(xiàn)在還太早不好預(yù)測(cè)。
PPAR是一類表達(dá)廣泛、功能繁多核受體，雖然與脂肪和糖代謝關(guān)系密切但每個(gè)亞型都控制大量功能不同基因，生物過(guò)程非常復(fù)雜。雖然PPAR激動(dòng)劑曾是糖尿病的絕對(duì)主力，但這些藥物的真正作用機(jī)理還有不少爭(zhēng)議。PPAR激動(dòng)劑一個(gè)副作用是促進(jìn)脂肪合成，似乎與NASH南轅北轍。去年CymaBay的PPARdelta激動(dòng)劑seladelpar在一個(gè)NASH二期臨床失敗也為這個(gè)機(jī)理帶來(lái)一絲不安，雖然這兩個(gè)藥物亞型選擇性有點(diǎn)區(qū)別但臨床前表現(xiàn)類似。Inventiva的泛PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor雖然不是作為NASH藥物開(kāi)發(fā)，但在一個(gè)叫做FASST的全身性硬化病二期臨床中錯(cuò)過(guò)纖維化終點(diǎn)、也不是什么好兆頭。
新藥研發(fā)勝敗兵家常事，總賴安慰劑組難以服人。歷史對(duì)照并非一個(gè)可靠概念，這是每個(gè)試驗(yàn)需要自己對(duì)照組的原因。當(dāng)年二期臨床失敗Genfit就說(shuō)病人病情太輕、安慰劑效果太高、試驗(yàn)中心太多，但病人是你自己招募的、試驗(yàn)?zāi)阕约涸O(shè)計(jì)的。不能輸球就賴天氣、賴球迷、賴裁判。要說(shuō)責(zé)任Genfit把二期失敗的藥物強(qiáng)拉硬拽推進(jìn)三期臨床可能是最大的失誤，不是每個(gè)藥物都會(huì)在三期成功、尤其NASH這樣復(fù)雜疾病、尤其elafibranor這樣的兩把刀藥物。
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