引言

       近日，CDE官網(wǎng)顯示，諾誠(chéng)健華ICP-723片獲臨床默示許可，擬用于攜帶 NTRK 融合基因的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的治療。ICP-723屬于第二代泛TRK小分子抑制劑，用于治療不同腫瘤類(lèi)型的NTRK融合陽(yáng)性癌癥患者，以及由于第一代TRK抑制劑治療的獲得性耐藥患者。獲得IND批準(zhǔn)后，諾誠(chéng)健華將在中國(guó)就帶有NTRK變異基因的多種癌癥類(lèi)型啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

       來(lái)源：CDE網(wǎng)站

       NTRK靶點(diǎn)概述

       神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶（TRK）家庭蛋白TRKA, TRKB和TRKC的合成。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與TRK 蛋白質(zhì)結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚體化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ的信號(hào)級(jí)聯(lián)通路。TRK信號(hào)通路的改變，包括基因融合、蛋白過(guò)度表達(dá)或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因，特別是NTRK基因的融合，為目前最明確的致癌原因。

       NTRK融合在多種腫瘤中都有發(fā)現(xiàn)，雖然在常見(jiàn)腫瘤肺癌、結(jié)直腸癌中的發(fā)病率低于5%，但該通路在各癌種致病中共享，并且其可以發(fā)生在身體的任何部位，多出現(xiàn)于成人和兒童實(shí)體瘤中，包括乳腺類(lèi)似物分泌癌（MASC）、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰 腺癌、及各種肉瘤等，這種基因融合可能影響超過(guò)60％的患有某些罕見(jiàn)癌癥的成人和兒童患者。NTRK基因融合在成人和兒童腫瘤中的分布如下圖所示：

       圖一 NTRK融合在成人和小兒腫瘤中的分布和頻率[1]

       NTRK靶點(diǎn)已上市藥物

       目前共有4個(gè)可作用于NTRK靶點(diǎn)的藥物獲批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib屬于第一代TRK抑制劑，選擇性較好，特異性強(qiáng)，主要用于治療攜帶 NTRK 基因融合的實(shí)體瘤，是繼PD-1單抗藥物Keytruda之后，又一與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的"廣譜"抗癌藥物。

       表一 已上市NTRK靶點(diǎn)抗腫瘤藥物

       Entrectinib

       廣譜靶向抗癌新藥Entrectinib（恩曲替尼）是一種新型的、口服有效的、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性的酪氨酸受體激酶抑制劑。用于靶向治療攜帶NTRK編碼融合蛋白或原癌基因酪氨酸蛋白激酶1(ROS 1)基因編碼融合蛋白和間變性淋巴瘤激酶(ALK)編碼蛋白基因重排的實(shí)體瘤患者。

       2017年10月22日，歐洲藥品管理局(AME)憑借Ignyta 制藥公司所進(jìn)行的3 項(xiàng)Ⅰ期臨床及一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，授予該產(chǎn)品優(yōu)先級(jí)藥物資格(Priority Medicine，PRIME)。2018 年7 月15 日，羅氏公司（收購(gòu)Ignyta）與中外制藥株式會(huì)社(Chugai)簽訂許可協(xié)議，授權(quán)中外制藥在日本全權(quán)進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和上市申請(qǐng)。2019年3月15日，中外制藥向日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)遞交恩曲替尼膠囊上市申請(qǐng)。2019 年6 月18日，恩曲替尼膠囊首次在日本獲準(zhǔn)上市。2019 年5 月，羅氏子公司基因泰克(Genentech)向美國(guó)FDA提交恩曲替尼膠囊新藥上市申請(qǐng)(new drug application，NDA)。FDA于2019年8月15日加速審批恩曲替尼膠囊上市。

       恩曲替尼是美國(guó)FDA 繼2014 年9 月4 日批準(zhǔn)帕博利珠單抗(pembrolizumab)注射液及拉洛替尼(Larotrectinib)薄膜包衣片上市之后，批準(zhǔn)的第三種廣譜抗腫瘤藥。適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、唾液腺腫瘤、胰 腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、膽管癌、乳腺癌等近20多種腫瘤。

       在STARTRK-2 的II期臨床試驗(yàn)和STARTRK-1 的Ib 期研究及ALKA-372-001 的I期研究中，恩曲替尼對(duì)NTRK 基因融合蛋白陽(yáng)性局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者顯示使腫瘤縮小的客觀緩解率(ORR)為57.4%。其中，腦轉(zhuǎn)移的患者顱內(nèi)的ORR 為54.5%。25%患者達(dá)到病灶全部消失的完全緩解率(CR)。對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌NSCLC 患者，37.7%患者的ORR 高達(dá)77.4%，緩解持續(xù)時(shí)間為24.6個(gè)月。[2]

       Larotrectinib

       Larotrectinib （拉羅替尼）由Bayer和Loxo Oncology公司共同研發(fā)，是全球上市的首 個(gè)口服TRK抑制劑，分別于2018年11月和2019年9月獲美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。

       Lancet Oncology雜志近期刊登了拉羅替尼治療TRK融合癌癥成人及兒科患者的最新臨床數(shù)據(jù)[3]。分析結(jié)果顯示，在153例可評(píng)估患者中，總緩解率（ORR）為79%（95%CI:72-85），完全緩解率為16%（n=24），部分緩解率為63%（n=97）。其中，在可評(píng)估成人患者中的ORR為73%（n=74/102），在可評(píng)估兒科患者中的ORR為92%（n=47/51）。在確認(rèn)緩解的患者中（n=108），緩解表現(xiàn)持久、中位緩解持續(xù)時(shí)間接近3年（DOR：35.2個(gè)月，95%CI:22.8-NE）。在綜合數(shù)據(jù)集（n=159）中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為28.3個(gè)月（95%CI:22.1-NE）、中位總生存期為44.4個(gè)月（95%CI:36.5-NE），有88%（95%CI:83-94）的患者在開(kāi)始治療后一年仍然存活。

       拉羅替尼多數(shù)不良事件為1級(jí)或2級(jí)。沒(méi)有報(bào)告發(fā)生率＞3%的3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件，也未報(bào)告與治療相關(guān)的死亡。

       對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移的患者，拉羅替尼的總體治療療效相似。結(jié)合既往報(bào)道過(guò)的顱內(nèi)治療反應(yīng)，表明拉羅替尼對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有很好的治療活性。

       關(guān)于拉羅替尼的耐藥性，既往報(bào)道導(dǎo)致原發(fā)性耐藥的可能機(jī)制包括NTRK3 G623R突變、雖有NTRK分子融合但并不表達(dá)致病蛋白以及檢測(cè)假陽(yáng)性。拉羅替尼繼發(fā)耐藥的機(jī)制包括NTRK激酶域突變或旁路通道激活?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，特定的靶向耐藥機(jī)制可被下一代NTRK抑制劑克服，如selitrectinib和repotrectinib。

       NTRK靶點(diǎn)處于臨床研究階段的藥物

表二 NTRK靶點(diǎn)處于臨床研究階段的藥物

       LOXO-195

       LOXO-195是由Loxo Oncology公司開(kāi)發(fā)的第二代NTRK靶向藥。盡管NTRK融合激酶陽(yáng)性患者對(duì)拉羅替尼響應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但一定時(shí)間后大多數(shù)患者還是出現(xiàn)由于NTRK突變而產(chǎn)生的獲得性耐藥現(xiàn)象。目前觀察到的突變主要是激酶溶劑前沿 G595R（TRKA）和 G623R （TRKC）以及DFG 部分的 G667C（TRKA）。拉羅替尼末端的吡咯環(huán)和苯環(huán)與突變后的TRKs產(chǎn)生較大的位阻效應(yīng)，導(dǎo)致親和力大大下降?；谝陨辖Y(jié)構(gòu)特性，研究人員經(jīng)過(guò)大量篩選，發(fā)現(xiàn)大環(huán)化合物L(fēng)OXO-195可以保留其他作用力的同時(shí)有效降低位阻效應(yīng)，從而大大提高親和力。[4]

       AACR 2019年會(huì)報(bào)道了31例NTRK靶向藥耐藥患者接受LOXO-195治療的療效和安全性數(shù)據(jù)，其中20例患者來(lái)自LOXO-195的I期臨床試驗(yàn)，11例患者來(lái)自同情用藥計(jì)劃。LOXO-195治療 "溶劑前沿突變"（Solvent Front）的客觀緩解率(ORR)達(dá)50%。而對(duì)不依賴(lài)于NTRK基因的旁路突變（bypass）則無(wú)效。最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)是頭暈/共濟(jì)失調(diào)（65％），惡心/嘔吐（50％），貧血（30％），肌痛，腹痛，疲勞和淋巴細(xì)胞減少（均為20％）。

       在靶向藥耐藥后換另一種靶向藥繼續(xù)治療，稱(chēng)為序貫靶向治療，可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期。LOXO-195的出現(xiàn)也使序貫NTRK靶向治療成為可能。

       Repotrectinib

       Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)靶向藥，靶點(diǎn)包括ROS1、NTRK和ALK，于2017年獲得美國(guó)FDA頒發(fā)的孤兒藥資格。臨床前研究顯示，Repotrectinib可強(qiáng)效抑制NTRK野生型和突變型，抑制濃度遠(yuǎn)低于其他NTRK靶向藥，而且對(duì)二代NTRK靶向藥LOXO-195難治的NTRK G595R /F589L復(fù)合突變依然可以有效抑制。[5]

       2019年，研究者在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上發(fā)表了Repotrectinib（洛普替尼）對(duì)比其他ROS1抑制劑（TKI）治療ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者療效的最新數(shù)據(jù)。在一線(xiàn)治療中，Repotrectinib的客觀緩解率ORR達(dá)到了82%，對(duì)比其他ROS1抑制劑的靶向一線(xiàn)ORR：克唑替尼72%、塞瑞替尼62%、恩曲替尼77%、勞拉替尼62%，Repotrectinib的ORR。而作為二線(xiàn)方案，Repotrectinib的ORR也達(dá)到了39%。

       國(guó)內(nèi)NTRK靶點(diǎn)藥物

       AB-106是葆元醫(yī)藥從日本第一三共獨(dú)家引進(jìn)的在研創(chuàng)新抗腫瘤藥物，目前正處于臨床二期實(shí)驗(yàn)階段，處于國(guó)內(nèi)NTRK靶點(diǎn)研究進(jìn)展。臨床前研究顯示， AB-106可以在較低濃度下抑制ROS1酪氨酸激酶及NTRK酪氨酸激酶活性，對(duì)最常見(jiàn)的具有克唑替尼耐藥性的ROS1-G2032R突變體和具有部分NTRK抑制劑耐藥性的突變體也具有抑制活性。

       2019年8月，蘇州韜略登記啟動(dòng)了TL118膠囊在NTRK基因融合的晚期惡性實(shí)體瘤患者中的I期臨床試驗(yàn)。

       表三 國(guó)內(nèi)NTRK靶點(diǎn)藥物研究情況

       結(jié)語(yǔ)

       在精準(zhǔn)治療時(shí)代，隨著二代測(cè)序技術(shù)的不斷更新以及在臨床實(shí)踐中的優(yōu)化，越來(lái)越多的少見(jiàn)突變被發(fā)現(xiàn)，如NTRK 融合，異病同治得到很好的運(yùn)用，使更多的患者得到合適的個(gè)體化治療。如Entrectinib，Larotrectinib等基于生物標(biāo)志物而非腫瘤位置進(jìn)行區(qū)分的廣譜抗腫瘤藥物的涌現(xiàn)，是"精準(zhǔn)療法"指導(dǎo)抗癌藥物的研發(fā)的經(jīng)典案例。目前國(guó)內(nèi)NTRK靶向治療藥物研究仍處于積蓄力量的階段，未來(lái)值得期待。

       參考文獻(xiàn)

       1. Nature Reviews Clinical Oncology 2018, 15, 731-747.

       2. Drugs 2019, 79(13), 1477-1483.

       3. The Lancet Oncology 2020, 21, 531-540.

       4. Cancer Discovery 2017, 7(9), 963-972.

       5. Cancer Discovery 2018, 8(10), 1227-1236.