法國生物制藥公司Inventiva近日宣布，評估PPAR激動劑lanifibranor治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）IIb期NATIVE研究取得陽性頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在意向性治療人群（ITT）和符合方案人群（PPP）中，lanifibranor治療24周達到了脂肪變性活動度纖維化評分（SAF）在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低且纖維化沒有惡化的主要終點。此外，也達到了多個關(guān)鍵次要終點，包括NASH消失且纖維化無惡化、肝 臟纖維化改善且NASH無惡化。
NATIVE是一項24周、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，共入組247例NASH患者。試驗主要目的是評估lanifibranor在改善肝 臟炎癥和肝細胞膨脹方面的療效。次要終點包括：NASH消失，脂肪變性、炎癥、膨脹、纖維化評分從基線的改善（使用SAF評分系統(tǒng)測量），各種其他纖維化指標的改善，幾種代謝標志物的改善，脂肪變性、炎癥、膨脹的改善（使用NAFLD活動度評分[NAS]系統(tǒng)測量）、安全性。該試驗患者入組標準為：經(jīng)肝 臟活檢確診為NASH；炎癥和膨脹累積評分（使用SAF評分系統(tǒng)測量，總分為4分）為3或4分，表明存在中重度炎癥和膨脹；脂肪變性評分≥1分，表明存在中重度脂肪變性；纖維化評分＜4分，表明無肝硬化。試驗的主要終點是：根據(jù)SAF評分，與基線相比炎癥和膨脹綜合評分降低2分、纖維化沒有惡化。
結(jié)果顯示，lanifibranor 1200mg/天的劑量達到了主要終點：即SAF活動度評分（合并肝細胞炎癥和膨脹）相對基線降低≥2分、纖維化無惡化，數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.004）。具體數(shù)據(jù)為：lanifibranor 1200mg/天劑量組有49%的患者達到主要終點，安慰劑組為27%。
此外，研究還達到了多個關(guān)鍵次要終點，包括：兩個劑量組（800mg/天和1200mg/天）NASH消失、纖維化無惡化；1200mg/天劑量組纖維化改善至少一級、NASH無惡化；兩個劑量組NASH消失、纖維化改善。
兩個劑量組在以下幾個方面也取得了統(tǒng)計學(xué)意義的顯著結(jié)果：在2型糖尿病患者中，胰島素、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）降低；甘油三酯水平降低；肝酶（ALT、AST、GGT）降低。
試驗中，lanifibranor顯示出總體良好的耐受性，并與先前臨床試驗的觀察結(jié)果一致。每組因不良事件（AE）停藥3例，AE的嚴重程度一般為輕至中度。發(fā)生13個嚴重不良事件（SAE），安慰劑組3個、800mg/天劑量組3個、1200mg/天劑量組7個。在排除活檢相關(guān)SAE后，安慰劑組為3個、800mg/天劑量組為2個、1200mg/天劑量組為4個。
與已知的胰島素致敏藥理學(xué)一致，觀察到在800mg/天劑量時體重較基線水平平均增加2.4公斤（2.6%），在1200mg/天劑量時體重較基線水平平均增加2.7公斤（3.1%）。共有14例患者報告外周水腫，安慰劑組2例，800mg/天劑量組5例，1200mg/天劑量組7例。除1例外，其余均為輕度。在每個lanifibranor治療組中有2例患者出現(xiàn)治療相關(guān)的周圍水腫。沒有患者因水腫而停止治療。
根據(jù)這些結(jié)果，lanifibranor是第一個在美國FDA和歐盟EMA 兩個監(jiān)管主要終點（NASH消失且纖維化無惡化，纖維化改善且NASH無惡化）上獲得統(tǒng)計學(xué)顯著結(jié)果的NASH候選藥物。這兩個終點與III期臨床項目開發(fā)過程中尋求加速批準相關(guān)。
Inventiva已決定推進lanifibranor進入關(guān)鍵III期項目。該公司計劃與FDA和EMA會面，以最終確定相關(guān)的試驗設(shè)計。
NASH是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，定義為伴隨有炎癥及肝細胞損傷的脂肪變性現(xiàn)象的出現(xiàn)。NASH可導(dǎo)致晚期肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。該病已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見原因。目前，NASH市場規(guī)模已達400億美元，但尚未有任何藥物獲批治療NASH。
Intercept公司產(chǎn)品Ocaliva是目前唯一成功完成III期臨床、進入監(jiān)管審查的NASH治療藥物。在美國，該藥的顧問委員會會議召開時間已被推遲3次，但這并不影響Intercept在NASH領(lǐng)域的地位，原因是近兩年該領(lǐng)域許多競爭對手均遭遇失敗，其中包括吉利德科學(xué)的Ask1抑制劑selonsertib 。而在PPAR激動劑類別中，Genfit的PPARα/δ激動劑elafibranor在一項III期臨床中失??；Cymabay的PPARδ激動劑seladelpar在一項II期臨床中失敗且顯示出潛在的安全問題。
lanifibranor是一種口服小分子泛PPAR激動劑，可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的全部3種亞型（α、γ、δ）發(fā)揮作用，在體內(nèi)誘導(dǎo)抗纖維化、抗炎和有益的血管和代謝變化。
有分析師指出，lanifibranor的II期試驗結(jié)果非常令人鼓舞，特別是考慮到這項試驗中治療期只有6個月。在如此短的時間內(nèi)就獲得了如此卓越的治療數(shù)據(jù)，且安全性良好，這預(yù)示著延長治療有望進一步改善肝 臟健康。lanifibranor有潛力成為繼Ocaliva之后NASH領(lǐng)域的另一款明星藥物。
參考來源： Inventiva’s lanifibranor meets the primary and key secondary endpoints in the Phase IIb NATIVE clinical trial in non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
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