國家市場監(jiān)督管理局更新了多個(gè)藥品上市申請審評狀態(tài)，其中4項(xiàng)進(jìn)展尤其值得關(guān)注：1. Dupilumab，藥物是一款特應(yīng)性皮炎治療的突破性療法，主要用于2型免疫適應(yīng)癥，國外已覆蓋特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉3大適應(yīng)癥。國內(nèi)，藥物列入《第二批臨床急需境外用藥》，百億美元大產(chǎn)品將在未來幾周內(nèi)中國獲批，首個(gè)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)是成人中重度特應(yīng)性皮炎，受理號(hào)JXSS1900067；2. 卡瑞利珠單抗兩項(xiàng)適應(yīng)癥上市申請CXSS1900034/35狀態(tài)更新為"在審批"，即聯(lián)合化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線 (SHR-1210-III-303)和食管癌二線治療 (SHR-1210-III-301-ESC)，這是卡瑞利珠單抗繼肝細(xì)胞癌后最重要的實(shí)體瘤適應(yīng)癥拓展，也是首個(gè)收獲非小一線適應(yīng)癥的國內(nèi)自主開發(fā)品種；3. 帕博利珠單抗中國迎來第5個(gè)適應(yīng)癥，目前仍有一個(gè)適應(yīng)癥處于上市審評狀態(tài)；4. 三生制藥"赫賽汀"孿生伊尼妥單抗審評狀態(tài)變更為"在審批"，受理號(hào)CXSS1800023，藥物先后在2007年、2011年和2018年先后向CDE遞交上市申請，13年上市審評之路，歷經(jīng)曲折，終要走完！
本文重點(diǎn)將會(huì)是Dupilumab以及三生制藥伊尼妥單抗！
一．2型免疫適應(yīng)癥突破性療法：百億美元Dupilumab將要登陸中國
Dupilumab的突破已經(jīng)無須贅述，筆者在《可瑞達(dá)破百億 必妥維與Dupixent業(yè)績跨越式增長》《你好，五月：醫(yī)藥人都在期待的這3項(xiàng)注冊審評進(jìn)展》也多次總結(jié)了該藥物的適應(yīng)癥拓展情況。
Sanofi在最近的一次研發(fā)會(huì)議上更是詳細(xì)闡釋了Dupilumab作用機(jī)制以及其在2型免疫適應(yīng)癥的臨床獲益，Dupilumab靶向于IL4Ra，能夠同時(shí)阻斷IL4, IL13介導(dǎo)的細(xì)胞分化以及炎癥反應(yīng)。潛在適應(yīng)癥為特應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻-鼻息肉等2型免疫，相比JAKi, anti-IgE抗體, IL-13療法，藥物具有更為廣泛適應(yīng)癥。
Dupilumab能夠給特應(yīng)性皮炎患者帶來顯著的臨床獲益
截至目前，Dupilumab已在美國收獲了5個(gè)適應(yīng)癥，其中，特應(yīng)性皮炎有3個(gè)，已經(jīng)覆蓋6歲以上患者，未來，Dupilumab將在6歲以下特應(yīng)性皮炎患者繼續(xù)拓展，預(yù)計(jì)最快2022年。
o 2020年05月26日，Dupilumab獲批用于6 - 11歲中重度特應(yīng)性皮炎患者，注冊臨床試驗(yàn)為NCT03345914；
o 2019年06月26日，Dupilumab獲批用于成人慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，注冊臨床試驗(yàn)24-周SINUS-24 和 52-周SINUS-52；
o 2019年03月11日，Dupilumab獲批用于12 -17 歲中重度特應(yīng)性皮炎患者，注冊臨床試驗(yàn)NCT03054428；
o 2018年10月19日，Dupilumab獲批用于12歲及以上中重度哮喘，注冊臨床試驗(yàn)NCT02414854，NCT02528214；
o 2017年03月28日，Dupilumab獲批用于成人中重度特應(yīng)性皮炎患者，注冊臨床試驗(yàn)NCT02277743, NCT02277769, NCT2260986
Dupilumab能夠改善特應(yīng)性皮炎患者皮膚損傷、瘙癢癥狀和生活質(zhì)量，改善EASI-50，NRS等評價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，藥物具有良好安全性和耐受性。關(guān)于藥物在成人，6-11歲，12-17歲患者中詳細(xì)臨床獲益情況，本文不再提及。
預(yù)計(jì)Dupilumab會(huì)在未來幾周內(nèi)在中國獲批上市！
二．"赫賽汀"孿生版Cipterbin：伊尼妥單抗 (inetetamab)
http://www.3sbio.com/ImgUpload/files/201903/2019032101283433751.pdf
三生制藥 (準(zhǔn)確講是三生國健)曾在本世紀(jì)初便啟動(dòng)了多個(gè)生物類似藥的開發(fā)和上市申請工作，雖然，并沒有明確的生物類似藥開發(fā)規(guī)范，但是益賽普業(yè)已成功開發(fā)上市，先于原研在國內(nèi)上市，提高了藥物中國可及性，且益賽普已經(jīng)成為年銷售額超10億人民幣的大品種。
類似的，曲妥珠單抗也是三生制藥布局的生物類似藥之一，當(dāng)然，伊尼妥單抗并不與原研藥物曲妥珠單抗完全一樣，準(zhǔn)確地講，伊尼妥單抗的F(ab')2與曲妥珠單抗一毛一樣，但是在IgG1 Fc部分與曲妥珠單抗有2個(gè)氨基酸的差異。
伊尼妥單抗：從曲妥珠單抗生物類似藥到類似物
早期，三生國健對外宣稱，Cipterbin (伊尼妥單抗) 是曲妥珠單抗生物類似藥，這在其早期發(fā)表的文獻(xiàn)中也能知道，這導(dǎo)致業(yè)界一直認(rèn)為其是一款妥妥的生物類似藥。
https://doi.org/10.1186/s40064-015-1603-5
最近，2020年01月份，三生制藥Molecular Immunology發(fā)表一篇文章《A new anti-HER2 antibody that enhances the anti-tumor efficacy of T trastuzumab and pertuzumab with a distinct mechanism of action》，文章中除了大筆墨介紹了其19H6-Hu這款HER2人源化單抗外，擲地有聲的指出，伊尼妥單抗是一款曲妥珠單抗的類似物，而且與曲妥珠單抗的Fc段有2個(gè)氨基酸的差異，同時(shí)體外活性數(shù)據(jù)顯示伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有相似的ADCC，etc。除了這2個(gè)氨基酸外，其他的都一樣。
PMID: 31978707
伊尼妥單抗：曲妥珠單抗高度相似的孿生版
伊尼妥單抗與曲妥珠單抗在序列上是高度相似的，三生制藥早期發(fā)表的文章中也一直聲稱其為生物類似藥，例如文章《A phase I dose-escalation study of a biosimilar trastuzumab in Chinese metastasis breast cancer patients》，該文章介紹了該藥物在27例中國HER2陽性乳腺癌患者中安全性和PK數(shù)據(jù)。目前，并未查詢到伊尼妥單抗更多的臨床數(shù)據(jù)，支持其上市申請的3期臨床數(shù)據(jù)也未公開。
Cipterbin臨床數(shù)據(jù)：1期臨床顯示藥物具有良好的安全性、耐受性
https://doi.org/10.1186/s40064-015-1603-5
13年上市申請路：孿生曲妥珠單抗歷經(jīng)挫折終成正果
藥物先后在2007年、2011年和2018年先后向CDE遞交上市申請，首次上市申請被駁回后，2009年 - 2013年，三生制藥啟動(dòng)并完成了3期臨床試驗(yàn)，并重新遞交上市申請，前后累積達(dá)13年之久，孿生曲妥珠單抗歷經(jīng)挫折終成正果。
2002年，自赫賽汀中國獲批之后，2018年12月帕捷特登陸中國，2020年01月赫賽萊中國可及，伊尼妥單抗預(yù)計(jì)是近20年來第4款在中國獲批上市的HER2靶向的生物大分子藥物，同時(shí)藥物也是首個(gè)國內(nèi)企業(yè)自主開發(fā)的HER2靶向的生物大分子藥物！
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