目前隨著腫瘤免疫治療領域針對PD-1/PD-L1以及CTL-4等研究的進展，免疫治療已成為攻克癌癥的主要方向之一。然而，現(xiàn)有的腫瘤免疫治療方法有效率低，對很多“冷”腫瘤響應低或者不響應，針對腫瘤免疫療法的這一痛點，近年來科學家們一直在深挖其背后的抵抗機制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫療法響應不佳的主要原因之一就是在腫瘤微環(huán)境中存在抑制免疫細胞的物質，其會導致腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷。

       腺苷就是腫瘤微環(huán)境中產生腫瘤免疫抑制的重要物質之一，其通過與A2a受體的結合抑制免疫細胞的免疫活性。而在腺苷的產生過程中，有兩個重要的關鍵環(huán)節(jié)：1. 當機體出現(xiàn)組織紊亂的情況（如炎癥、惡性腫瘤等）時，胞內的ATP會大量釋放到細胞外，這些ATP會被胞外的核苷酸水解酶CD39水解轉化為ADP與AMP；2. AMP再在CD73的協(xié)同作用下去磷酸生成免疫抑制腺苷[1]。

       CD39是上述過程的限速酶，也就是說，若能抑制其生理功能便能從根本上抑制免疫抑制性腺苷的產生，進而破壞腫瘤免疫逃逸機制。

       在研CD39抑制劑

       基于上述機制，研究人員開發(fā)出了CD39抑制劑，目前在全球范圍內已經進入臨床階段的相關藥物包括IPH5201、TTX-030、SRF617等[3]，總的來說針對這一靶點的研究藥物目前較少，且其臨床進度皆處在I期階段。

       IPH5201

       IPH5201由Innate Pharma開發(fā)，2018年10月Innate Pharma與阿斯利康（AstraZeneca）簽署了一項合作開發(fā)協(xié)議，以進一步為IPH5201進行共同開發(fā)和共同商業(yè)化?；谏鲜龊献鳎瑑杉夜鹃_展了一項臨床研究，在該研究中，其臨床使用策略為IPH5201單藥、聯(lián)合Durvalumab、聯(lián)合Durvalumab與Oleclumab。

       這一臨床研究的開展主要基于2019年癌癥免疫治療學會（SITC）大會上公布的IPH5201臨床前的數據，據Innate Pharma官網報道這一數據表明IPH5201聯(lián)合PD-L1單抗相較于PD-L1單抗單藥表現(xiàn)出了更強的抗腫瘤活性。

       圖2. IPH5201體外活性[4]

       根據InnatePharma在Cell Reports 發(fā)表的一篇文章，研究人員還發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與IPH5201具有協(xié)同作用，可以改善小鼠的的生存狀態(tài)并有效抑制腫瘤的生長[4]。

       表1. IPH5201相關臨床試驗

       TTX-030

       TTX-030由Tizona Therapeutics開發(fā)，2019年1月艾伯維和TizonaTherapeutics公司聯(lián)合宣布，雙方達成全球性戰(zhàn)略合作協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣靶向TTX-030。目前，有兩項TTX-030相關的臨床試驗開展，主要針對實體瘤、淋巴瘤，主要的臨床使用策略有TTX-030單藥、聯(lián)合Pembrolizumab、聯(lián)合Docetaxel、聯(lián)合Gemcitabine 與 nab-Paclitaxel、聯(lián)合Dudigalimab等。

       Tizona于2019年底在Cancer Discovery 發(fā)表的一篇文獻中，利用小鼠和人的CD39抗體在體內外實驗中證明抗體對CD39的ATP代謝起抑制作用。隨后利用一系列小鼠和人源化的腫瘤模型表明靶向CD39信號對腫瘤生長起著明顯的抑制作用，部分機制包括增強細胞外ATP和炎癥介導的腫瘤免疫作用，且后續(xù)的臨床試驗已經展開。該研究為進一步的探索腫瘤免疫單一療法或者聯(lián)合靶向療法提供了新的思路[5]。

       表2. TTX-030相關臨床試驗

       SRF617

       SRF617由Surface Oncology開發(fā)，為單抗類藥物。目前有一項針對實體瘤SRF617相關的臨床試驗開展，臨床使用策略為SRF617單藥。近日， Surface Oncology與默沙東（MSD）達成了一項臨床試驗合作，旨在評估SRF617與默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合治療實體瘤患者的安全性和有效性。這一聯(lián)合療法將作為SRF617首次1/1b期臨床研究的一個組成部分，其重點是治療胃癌和對檢查點抑制劑產生耐藥性的癌癥患者。

       圖3. SRF617體外活性[6]

       在臨床前的研究中，SurfaceOncology發(fā)現(xiàn)當給與腫瘤模型小鼠SRF617 3mg/Kg、10mg/Kg、30mg/Kg劑量及isotype對照時，隨著研究時間的增長多個劑量組的SRF617相對isotype對照均可顯著降低腫瘤的生長體積（p＜0.0001）[6]。

       表3. SRF617相關臨床試驗

       聚焦CD39-CD73-A2aR通路的創(chuàng)新藥企

       腫瘤免疫微環(huán)境中CD39-CD73-A2aR通路作為目前較為前沿的藥物靶點通路，目前在國際上有很多創(chuàng)新藥物公司針對這一領域進行了探索，并開發(fā)出了不止一個產品，其中具有代表性的公司有Corvus Pharmaceuticals、Arcus Bioscience、Surface Oncology、Innate Pharma等，而在國內有恒瑞醫(yī)藥、基石藥業(yè)、天境生物也在這一領域有所布局[7]。

       CorvusPharmaceuticals是一家臨床階段是生物制藥公司，專注于腫瘤免疫的開發(fā)和商業(yè)化。目前已開發(fā)出了CPI-444（又名Ciforadenant，A2aR拮抗劑）、CPI-006（CD73抑制劑）、CPI-818（ITK抑制劑）、CPI-182（CXCR2抗體）、CPI-935（A2bR拮抗劑）。

       Arcus Bioscience也是一家致力于腫瘤藥物開發(fā)的生物科技公司。目前已開發(fā)出了AB928（A2aR拮抗劑）、AB680（CD73抑制劑）、AB154（TIGIT 單抗）、Zimberelimab（PD-1單抗）。

       Surface Oncology是一家開發(fā)針對免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新型免疫療法的生物制藥公司。目前已開發(fā)出了NZV930（又名SRF373，CD73抑制劑）、SRF617（CD39抑制劑）、SRF388（IL-27抑制劑）、SRF813（CD112R抑制劑）。

       Innate Pharma是一家專注于腫瘤治療的商業(yè)階段生物技術公司，致力于開發(fā)通過免疫系統(tǒng)對抗癌癥的治療性抗體，以改善患者的治療和臨床效果。目前已開發(fā)出IPH5301（CD73抑制劑）、IPH5201（CD39抑制劑）、IPH5401（C5aR抑制劑）、Monalizumab（NKG2A單抗）、IPH4102（KIR3DL2抗體）等。

       恒瑞醫(yī)藥被譽為國內“研發(fā)一哥”，其豐富的研發(fā)管線一直為業(yè)內人士稱贊，但是目前來說其產品多為me-too類藥物，雖然借助其占據優(yōu)勢的本土銷售團隊這些me-too類藥物也可以取得不錯的銷售額，但隨著諸如帶量采購之類的政策的推行，me-too類藥物的市場前景已經逐漸黯淡。面對市場、政策驅動創(chuàng)新的情況，恒瑞醫(yī)藥也不斷加深自身創(chuàng)新能力，追蹤新興靶點不斷將其加入自身研發(fā)管線，在這一階段中，也誕生了如SHR5126（A2aR拮抗劑）這樣的成果。不同于某些創(chuàng)新型藥企研發(fā)管線產品有限，產品間很難形成優(yōu)勢互補，SHR5126（A2aR拮抗劑）可與恒瑞醫(yī)藥自身的卡瑞麗珠單抗（PD-1單抗）與SJR-1316（PD-L1單抗）結合使用，最大程度的開發(fā)產品的潛力。

       基石藥業(yè)是一家專注于開發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤免疫治療及精準治療藥物生物制藥公司，其以腫瘤免疫治療聯(lián)合療法為核心，建立了一條15種腫瘤候選藥物組成的豐富產品管線。CS3005（A2aR拮抗劑）即為其中一款在研藥物，已于去年12月在澳大利亞獲批開展1期臨床試驗。近日，CS3005片也在中國獲得兩項臨床默示許可，適應癥為聯(lián)合其他藥物（如抗PD-1單抗、蛋白酶體抑制劑等）用于多種晚期實體瘤的治療。CS3005也可以結合基石藥業(yè)研發(fā)管線中CS1001（PD-L1單抗）、CS1003（PD-1單抗）以及CS1002（CTLA-4單抗）等產品，擴展這些產品的市場潛力。

       天境生物是一家聚焦于腫瘤免疫和自身免疫領域的創(chuàng)新生物藥企業(yè)，針對這兩個領域天境生物也開發(fā)了很多產品，其中TJ004309（CD73單抗）即為其中一個產品。雖然天境生物自身沒有免疫檢查點抑制劑來聯(lián)用TJ004309，但其已與君實生物合作，與其特瑞普利單抗（PD-1單抗）聯(lián)用開展了針對實體瘤的I/II期臨床試驗。

       結語

       不難發(fā)現(xiàn)，目前在全球范圍內針對CD39抑制劑的開發(fā)尚處在較為初級的階段，相比較針對腫瘤免疫微環(huán)境CD39-CD73-A2aR通路中的A2aR拮抗劑與CD73抑制劑的開發(fā)，CD39抑制劑還有很多地方等待探索。

       同樣的，針對CD39-CD73-A2aR通路中三個靶點，很多聚焦在在這一領域的創(chuàng)新型企業(yè)已開發(fā)出不少產品，但是截至目前并沒有已上市產品驗證這一通路的臨床效果?？梢哉f，這一通路是一條危險與機遇并存的挑戰(zhàn)之路，尚等待更多企業(yè)去挑戰(zhàn)探索。