Adcetris（維布妥昔單抗）在中國(guó)獲批上市，三大國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物以霍奇金淋巴瘤作為首發(fā)適應(yīng)癥上市，PD-1抗體或其他是否有機(jī)會(huì)突破Adcetris市場(chǎng)？

       淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，其中約有10%為霍奇金淋巴瘤(HL)，含有RS（Reed-Sternberg）細(xì)胞為特征，其余不含RS細(xì)胞的淋巴瘤都屬于非霍奇金淋巴瘤。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 (cHL) 占HL的95% 。流行病學(xué)特征在中西方差距不大，我國(guó)淋巴瘤的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，目前發(fā)病率約為6.68/10 萬人，其中HL發(fā)病率約為0.6/10萬人。

       一線放療+化療ABVD（阿霉素+博來霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）后接受自體干細(xì)胞移植ASCT已經(jīng)可以將患者的5年生存率達(dá)到80%以上，但部分患者耐受性較差；另有15-20%的患者對(duì)初始治療無應(yīng)答，發(fā)展為復(fù)發(fā)或難治性R/R cHL，這類人群需要仍需要新的治療選擇。

       目前cHL新藥開發(fā)主要有兩個(gè)方向：一是加入一線治療中以減少化療藥的使用，二是針對(duì)初始治療無應(yīng)答或不耐受的患者。

       單臂臨床試驗(yàn)加快PD-1/L1抑制劑用于R/R cHL

       在放化療之外，隨著對(duì)cHL的分子生物學(xué)研究增加，確定了不少新的治療靶標(biāo)，包括CD30，其在cHL的RS細(xì)胞表面特異性表達(dá)，而在其他普通細(xì)胞中表達(dá)有限，成為治療HL的理想靶點(diǎn)。靶向CD30的抗體偶聯(lián)物（ADC）Adcetris（brentuximab vedotin，簡(jiǎn)稱BV）于2011年8月獲FDA批準(zhǔn)用于ASCT失敗或至少2種多藥化療方案治療失敗且不適合ASCT 的 R/R cHL患者。成為自1977年以來首個(gè)獲批用于治療cHL的新藥，也重新定義了cHL的治療格局。

       RS細(xì)胞上過度表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上表達(dá)的PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制作用，引起T細(xì)胞失活。免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1抗體藥物用于HL也展現(xiàn)了良好的有效性。Nivolumab和Pembrolizumab也通過同樣的有效性終點(diǎn)ORR獲批上市，但兩者在II期試驗(yàn)納入更多的受試者分組進(jìn)行探索，這也決定了而后獲批的人群略有不同。

       Nivolumab在Chekmate-205試驗(yàn)中納入了三類接受ASCT失敗后的人群，分別為接受ASCT后但未接受BV,已接受BV，或在ASCT前或后接受BV，而Pembrolizumab在Keynote-087納入了兩類ASCT失敗后人群，包括未接受和已接受BV，除此之外還有不適用于ASCT的人群。這是一個(gè)高度未滿足的人群，最終使得Nivo獲批的 R/R cHL的人群必須在接受ASCT失敗后，而Pembro獲批的人群對(duì)此是否接受過ASCT沒有限制。

       目前在已經(jīng)有3個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑選擇將R/R cHL作為首發(fā)適應(yīng)癥有條件上市，還有2家正在上市申請(qǐng)審評(píng)中。從已經(jīng)公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，試驗(yàn)入組人群沒有對(duì)ASCT失敗或不適合作出限制，且納入的人群中接受過ASCT或BV的患者比例低于20%，這是由于中國(guó)能承受ASCT治療費(fèi)用的患者比例低，彼時(shí)BV也尚未在中國(guó)獲批上市，所以患者經(jīng)治線數(shù)相對(duì)來說較少。中位隨訪時(shí)間也都較短，約為12個(gè)月，而Nivo和Pembro都達(dá)到24個(gè)月以上，這使得ORR均優(yōu)于Nivo和Pembro。

       目前PD-L1抗體藥物也進(jìn)入了R/R cHL開發(fā)大潮，基石的CS-1001 將在2020年以cHL申請(qǐng)上市，avelumab, durvalumab 和atezolizumab也都在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

       Pembrolizumab進(jìn)擊Adcetris

       目前，PD-1抗體藥物已被視為Adcetris治療后的選擇，但是，在III期KEYNOTE-204試驗(yàn)中，Pembro與BV頭對(duì)頭比較，用于ASCT不適合或復(fù)發(fā)的R/R cHL患者，主要終點(diǎn)12個(gè)月的PFS率，Pembro優(yōu)于BV，分別為53.9%和35.6%。且在所有亞組人群中均顯示優(yōu)效。此外，ORR在Pembro組也優(yōu)于BV組，分別位65.5%和54.2%，Pembro的中位緩解持續(xù)時(shí)間為20.7個(gè)月，而BV為13.8個(gè)月。Keytruda治療的患者還報(bào)告了較低的3級(jí)和較高的治療相關(guān)不良事件（TRAE）。

       基于Pembro獲批cHL的單臂試驗(yàn)Keynote-087的ORR數(shù)據(jù)，MSD決定進(jìn)行了與Adcetris頭對(duì)頭的試驗(yàn)算是大獲勝利，Keytruda表現(xiàn)出更好的抗腫瘤功效和更強(qiáng)的**，這是該療法中體弱患者所需的，為患者增加了治療選擇，但這就是否意味著Pembro最終會(huì)撼動(dòng)Adcetris在cHL的治療地位。

       2018年3月Adcetris聯(lián)合化療方案AVD（阿霉素、長(zhǎng)春新堿和達(dá)卡巴嗪），獲批作為的CD30陽性初治HL成人患者的一線治療。在名為 ECHELON-1的試驗(yàn)中，納入了1334名R/R cHL患者，與ABVD治療組相比，Adcetris+AVD治療組顯著改善mPFS（HR=0.770，p=0.035）。

       同時(shí)，BMS也在開展名為CheckMate 812的試驗(yàn)，Adcetris+Nivo聯(lián)用對(duì)比Adcetris單藥用與R/R cHL患者，由此可見，Adcetris不僅可與化療聯(lián)用于一線，單藥用與復(fù)發(fā)人群，還能將可能與PD-1抗體藥物連用于R/R人群。Pembro想要在cHL治療市場(chǎng)進(jìn)擊Adcetris成功，還需要很長(zhǎng)的一段路。

       2019年Adcetris在北美的銷售額達(dá)6.3億美元，在日本獲批HL治療后銷售額也增長(zhǎng)到約4.9億美元，今年5月14日在中國(guó)獲批上市。

       根據(jù)目前Adcetris的臨床開發(fā)計(jì)劃看，除了與Nivo聯(lián)用將一線治療推向早期患者外，還有計(jì)劃擴(kuò)寬至青少年人群，單藥挑戰(zhàn)Adcetris停藥后再治療。

       其他cHL新藥臨床研發(fā)進(jìn)展

       目前處于臨床后期的其他主要在研藥物靶點(diǎn)還是聚集在CD30。除了CAR-T和ADC外，機(jī)制上有所創(chuàng)新的有Affimed開發(fā)的第一個(gè)CD30/CD16A雙特異性抗體——AFM13，CD16A是NK細(xì)胞表達(dá)的膜表面受體，所以AFM13能夠同時(shí)與CD30陽性的淋巴瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞緊密結(jié)合，動(dòng)員NK細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞。目前正在進(jìn)行單藥用于經(jīng)BV 和PD-1抗體治療后的R/R cHL的II期臨床，和與Pembro聯(lián)合用于經(jīng)BV治療后的R/R cHL的I期臨床試驗(yàn)。

       在2019年的國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議（ICML）上，公布了AFM13與Pembro聯(lián)合用于R/R cHL患者的IB試驗(yàn)結(jié)果，入組的30名患者中位接受過4線治療，ORR能達(dá)到88%，其中CR達(dá)到46% 。這一試驗(yàn)結(jié)果支持了NK細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的概念性驗(yàn)證。目前AFM13已經(jīng)被FDA授予孤兒藥資格。

       CD25在RS細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞都有表達(dá)，Camidanlumab Tesirine是由ADC Therapeutics開發(fā)的ADC，由靶向CD25(IL-2Ra)的單抗（HuMax®-TAC，由Genmab A / S許可）與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體毒素tesirine（SG3249）偶聯(lián)組成，當(dāng)PBD二聚體會(huì)與DNA的小溝結(jié)合，引起不依賴細(xì)胞復(fù)制周期的復(fù)制停滯，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

       在2019年的ICML上公布了單藥用與R/R cHL患者的I期試驗(yàn)結(jié)果，每三周一次給藥，45μg/ kg劑量組ORR達(dá)到86.5％，并且這一劑量組在所有亞組人群中均能達(dá)到80%以上的ORR。在關(guān)鍵性II期中Camidanlumab tesirine的推薦劑量為Q3W給藥45μg/ kg兩個(gè)周期后，繼續(xù)30μg/ kg Q3W以提高治療的耐受性。但此前II期試驗(yàn)因?yàn)?*問題，有患者患上罕見神經(jīng)病變格林-巴利綜合征Guillain-Barré而被FDA叫部分停止，即無法納入新的受試者，直到今年7月7日FDA在評(píng)估安全風(fēng)險(xiǎn)后取消了叫停。

       RS細(xì)胞通過釋放趨化因子如TARC來誘導(dǎo)或召集Treg細(xì)胞，使得腫瘤細(xì)胞免疫清除不足，影響免疫治療的療效，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑能抑制RS細(xì)胞釋放的趨化因子，且目前還發(fā)現(xiàn)I類HDAC抑制劑，包括entinostat, mocetinostat, panobinostat 等能在B細(xì)胞淋巴瘤腫瘤細(xì)胞中上調(diào)PD-L1的表達(dá)，因此提出HDAC抑制劑用于治療cHL的可能性，鑒于此前進(jìn)行的單藥試驗(yàn)ORR均為約30-35%，因此HDAC抑制劑更適合采用聯(lián)用的方法以增強(qiáng)免疫治療的療效，目前Entinostat正在與Pembrolizumab聯(lián)用，mocetinostat正在進(jìn)行與BV聯(lián)用的試驗(yàn)。