醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之五：“中國(guó)質(zhì)造”蝶變?cè)鰪?qiáng)醫(yī)藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力

       “made in China”，在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈中，過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里都被人關(guān)聯(lián)到“便宜”“低質(zhì)”的標(biāo)簽。然而近十年來(lái)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大而不強(qiáng)的印象正在被打破。

       2017年，恒瑞醫(yī)藥40mg/ml多西他賽注射液被美國(guó)FDA指定為參比制劑（即同類仿藥申報(bào)美國(guó)FDA認(rèn)證必須選擇其作為對(duì)照品進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)）；今年復(fù)宏漢霖順利通過(guò)HLX02曲妥珠單抗原液及制劑線的歐盟GMP現(xiàn)場(chǎng)核查，“中國(guó)籍”曲妥珠單抗首次獲歐盟GMP證書……這些產(chǎn)品的質(zhì)量水平得到了歐美等國(guó)外監(jiān)管部門的認(rèn)可。“質(zhì)量強(qiáng)則國(guó)強(qiáng)”，質(zhì)量對(duì)國(guó)家戰(zhàn)略的重要性不言而喻。隨著中國(guó)越來(lái)越多的藥品走向全球，中國(guó)制造正在用行動(dòng)刷新外界的傳統(tǒng)認(rèn)知。

       以質(zhì)量來(lái)提升國(guó)家實(shí)力，是世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展的普遍規(guī)律。中國(guó)已成為世界第一大原料藥生產(chǎn)和出口國(guó)、第一大醫(yī)藥貿(mào)易國(guó)。接下來(lái)，中國(guó)要實(shí)現(xiàn)由大變強(qiáng)必須全面開(kāi)展質(zhì)量提升行動(dòng)，推進(jìn)與國(guó)際先進(jìn)水平對(duì)標(biāo)達(dá)標(biāo)，來(lái)一場(chǎng)中國(guó)制藥的品質(zhì)革命。

       精益求精，重塑工匠**

       改革開(kāi)放后，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)飛速發(fā)展，形成了醫(yī)藥中間體、原料藥、制劑和藥用輔料、包裝材料相匹配的完備工業(yè)體系，解決了我國(guó)“缺醫(yī)少藥”的困境。同時(shí)，我們也看到一批企業(yè)精益求精，一路走來(lái)在藥品全生命周期的每個(gè)環(huán)節(jié)里踐行著工匠**。

       有著紅色基因的新華制藥就是這樣的代表。提起具有百年歷史的老藥阿司匹林，新華制藥書寫了時(shí)代的傳奇。建國(guó)后，加快臨床必需藥品的研發(fā)與生產(chǎn)成為了當(dāng)務(wù)之急，新華制藥義不容辭承擔(dān)起阿司匹林的研制任務(wù)。1958年在老一代技術(shù)人員的不斷努力下，新華牌阿司匹林正式登陸中國(guó)市場(chǎng)，由此改變了我國(guó)使用阿司匹林依賴進(jìn)口的局面。在當(dāng)時(shí)，0到1的突破意義非凡，飽含了老一代技術(shù)人員的不懈努力，更是彰顯了中國(guó)工匠**傳承。此后新華不斷深耕生產(chǎn)工藝，精心打造阿司匹林的產(chǎn)品品質(zhì)，憑借顯著的質(zhì)量、技術(shù)優(yōu)勢(shì)，且主含量高、雜質(zhì)少等特點(diǎn)，得到了國(guó)際市場(chǎng)的廣泛認(rèn)可。2003年的小劑量阿司匹林——介寧的問(wèn)世，更符合個(gè)體化用藥原則，促進(jìn)了合理用藥的實(shí)現(xiàn)。幾十年來(lái)，新華在阿司匹林上的不斷投入與鉆研正是工匠**中專注與精益求精的詮釋。

       深感質(zhì)量是企業(yè)生命線的新華制藥投入8個(gè)億按照國(guó)際一流的GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)起現(xiàn)代醫(yī)藥國(guó)際合作中心，配備了先進(jìn)的制劑生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備和分析儀器，組建了高水平的國(guó)際化質(zhì)量、生產(chǎn)管理團(tuán)隊(duì)。2018年11月正式啟用以來(lái)，先后于2018年12月通過(guò)中國(guó)GMP檢查，2019年7月通過(guò)英國(guó)MHRA GMP檢查，2020年1月通過(guò)了美國(guó)FDA的cGMP檢查，并多次通過(guò)Perrigo、Roche、Merck、Stada等多家國(guó)際知名企業(yè)的質(zhì)量審計(jì)。“70%以上原料藥產(chǎn)品出口歐美國(guó)家，每年接受百余次的客戶質(zhì)量審計(jì)，客戶的每次審計(jì)都是改進(jìn)自己的機(jī)會(huì)。”他們坦言，“通過(guò)參與不同國(guó)家的現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)我們自身的軟硬件基礎(chǔ)和質(zhì)管體系也是非常大的考驗(yàn)和推動(dòng)。”今年1月現(xiàn)代醫(yī)藥國(guó)際合作中心206XY車間通過(guò)FDA的cGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，更是標(biāo)志著新華制藥不僅是布洛芬的原料藥全球供應(yīng)商，其布洛芬片劑也獲得了美國(guó)市場(chǎng)的通行證。

       從新華制藥身上我們看到了工匠**的傳承，這是一種專注恪守，能夠甘于寂寞，精益求精、用心進(jìn)取的**。作為一個(gè)制藥人，將工匠**根植內(nèi)心，耕于朝夕，是責(zé)任更是擔(dān)當(dāng)。

       全面與國(guó)際質(zhì)量體系接軌

       實(shí)踐證明，質(zhì)量管理遠(yuǎn)非只是挑出不合格產(chǎn)品，而是全方位無(wú)死角地融入整個(gè)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)流程中。以復(fù)宏漢霖踐行國(guó)際化戰(zhàn)略為例，建立全面完善的質(zhì)量管理體系是其“走出去”的前提。

       “質(zhì)量體系是我們創(chuàng)業(yè)時(shí)就立下的目標(biāo)。因?yàn)樯镱愃扑庨T檻極高的最核心因素在于其極嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)量體系建設(shè)，這也是跨國(guó)藥企壟斷全球生物藥市場(chǎng)的主要原因，建立起這樣的質(zhì)量體系至少需要7-10年時(shí)間。”據(jù)復(fù)宏漢霖介紹，十年如一日，他們對(duì)質(zhì)量體系的建設(shè)孜孜不倦。尤其是最近幾年從無(wú)到有、到現(xiàn)在與國(guó)際接軌，這不是僥幸，而是多年的努力。從2017年起他們邀請(qǐng)外部專家做的mock audit（模擬審計(jì)）已超過(guò)30次，大大小小的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)及整改項(xiàng)目累計(jì)超過(guò)500個(gè)。在“持續(xù)改進(jìn)”這一質(zhì)量文化的熏陶下，他們的GMP體系脫胎換骨。國(guó)產(chǎn)曲妥珠單抗HLX02歐盟上市申請(qǐng)獲EMA CHMP推薦批準(zhǔn)，這足以從側(cè)面反映出復(fù)宏漢霖質(zhì)量管理體系的高效與嚴(yán)謹(jǐn)。

       要融入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)，就需要建立起與國(guó)際接軌的質(zhì)量體系。恒瑞遵循“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，采用風(fēng)險(xiǎn)管理手段，按照國(guó)際GMP管理規(guī)范和美國(guó)FDA質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，實(shí)行對(duì)藥品全生命周期的質(zhì)量管理，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的高質(zhì)量藥品。“為打造高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量體系，恒瑞聘請(qǐng)國(guó)際一流的質(zhì)控專家，建立以質(zhì)量體系為中心的GMP六大管理體系，將GMP貫徹到原料采購(gòu)、藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存發(fā)運(yùn)的全過(guò)程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途、注冊(cè)要求和客戶要求；斥巨資不斷提升裝備水平，建立起擁有一流生產(chǎn)設(shè)備、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)車間。” 恒瑞醫(yī)藥表示，通過(guò)不斷的投入與改進(jìn)，如今恒瑞的生產(chǎn)質(zhì)量體系符合歐美等國(guó)家GMP標(biāo)準(zhǔn)，為產(chǎn)品國(guó)際化步伐打下了堅(jiān)實(shí)的質(zhì)量基礎(chǔ)。多西他賽被美國(guó)FDA指定為參比制劑；吸入用七氟烷、吸入用地氟烷和苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液獲批在美上市銷售；注射用環(huán)磷酰胺則以零缺陷通過(guò)了美國(guó)FDA的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)在美國(guó)市場(chǎng)銷售量已超過(guò)原研產(chǎn)品……恒瑞已累計(jì)有注射劑、吸入劑和口服固體制劑等20個(gè)制劑產(chǎn)品通過(guò)歐美日等國(guó)的質(zhì)量認(rèn)證。產(chǎn)品質(zhì)量升級(jí)與國(guó)際化唇齒相依。

       據(jù)EudraGMDP數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，截止2019年12月10日，中國(guó)制藥企業(yè)歐盟GMP檢查總計(jì)為453次，僅2019年國(guó)內(nèi)藥企通過(guò)歐盟GMP檢查的次數(shù)達(dá)到47次。而EDQM官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，截止到2019年12月10日，國(guó)內(nèi)藥企獲得的CEP證書247張。越來(lái)越多的中國(guó)企業(yè)認(rèn)識(shí)到藥品質(zhì)量的重要性并不斷自我錘煉，質(zhì)量的提升也助力了中國(guó)產(chǎn)品的國(guó)際化開(kāi)拓能力，中國(guó)制藥的國(guó)際影響力正在夯實(shí)與擴(kuò)大中。

       就發(fā)達(dá)工業(yè)國(guó)的歷史經(jīng)驗(yàn)看，它們大多有通過(guò)一場(chǎng)質(zhì)量革命來(lái)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量歷史性飛躍的經(jīng)歷。如德國(guó)從19世紀(jì)80年代開(kāi)始著力塑造“德國(guó)制造”，日本在二戰(zhàn)后掀起“質(zhì)量救國(guó)”熱潮。研究海外同行Teva，我們發(fā)現(xiàn)，很多人稱他們是藥品拷貝者，但拷貝不走樣才叫實(shí)力。如在他們的生產(chǎn)理念里原料藥控制著藥品的整體質(zhì)量。其生產(chǎn)的阿莫西林膠囊精選生產(chǎn)原料、原料雜質(zhì)含量少純度高，原料均一性和穩(wěn)定性好，有效期長(zhǎng)達(dá)4年?？梢?jiàn)，質(zhì)量是制藥企業(yè)必須嚴(yán)守的陣地。中國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)自覺(jué)承擔(dān)起“企業(yè)是藥品安全第一責(zé)任人”的責(zé)任，主動(dòng)對(duì)標(biāo)巨頭與國(guó)際接軌。在當(dāng)下對(duì)中國(guó)制藥業(yè)而言，實(shí)現(xiàn)制藥品質(zhì)的根本性提升正當(dāng)時(shí)。

       智能裝備助飛品質(zhì)提升

       工欲善其事，必先利其器。制藥裝備作為藥品生產(chǎn)的基石，直接體現(xiàn)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展水平。90年代末，以東富龍、新華醫(yī)療、迦南科技為代表的中國(guó)制藥裝備制造企業(yè)的迅速崛起，打破了國(guó)際制藥裝備企業(yè)對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的壟斷。近20年來(lái)，作為制藥業(yè)的重要組成部分，中國(guó)制藥裝備行業(yè)加大科研力度，深刻理解GMP的內(nèi)涵，緊緊圍繞藥品的生產(chǎn)工藝，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新產(chǎn)品，通過(guò)不斷提高裝備的能力和穩(wěn)定性助力藥品品質(zhì)的提升。

       中國(guó)制藥裝備企業(yè)在上一個(gè)發(fā)展階段的努力方向是成為單一設(shè)備的領(lǐng)軍者，而現(xiàn)如今裝備行業(yè)的頭部企業(yè)已向整體解決方案供應(yīng)商轉(zhuǎn)變，提供工藝、設(shè)備、工程一站式服務(wù)。“西方國(guó)家成熟的做法是，藥廠會(huì)找一家經(jīng)驗(yàn)豐富的整體解決方案供應(yīng)商來(lái)提供工程總包服務(wù)，這類供應(yīng)商擁有專業(yè)的制藥工程和工藝專家，制藥工程專家協(xié)助設(shè)備選型和整合，并直接參與車間設(shè)計(jì)和建設(shè)；工藝專家協(xié)助企業(yè)培訓(xùn)指導(dǎo)技術(shù)工人。這種服務(wù)一直延續(xù)到企業(yè)拿到生產(chǎn)許可證，并生產(chǎn)出高品質(zhì)的藥品為止。”據(jù)新華醫(yī)療介紹，目前科倫、雙鶴、石四藥、辰欣，齊都等知名輸液企業(yè)的制袋灌裝、自動(dòng)物流、滅菌等全套設(shè)備多數(shù)是由新華醫(yī)療以總包方式提供的。

       最初新華醫(yī)療憑借滅菌器的技術(shù)優(yōu)勢(shì)進(jìn)入制藥裝備領(lǐng)域，其大輸液滅菌器產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)首輪GMP改造結(jié)束時(shí)市場(chǎng)占有率超過(guò)了80%。2004年其第一條非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)線進(jìn)入市場(chǎng)結(jié)束了當(dāng)時(shí)非PVC軟袋大輸液進(jìn)口設(shè)備在中國(guó)市場(chǎng)壟斷。如今新華醫(yī)療已是世界軟包裝輸液的知名供應(yīng)商。2013年起，新華醫(yī)療開(kāi)始借助資本力量在制藥裝備行業(yè)進(jìn)行整合，通過(guò)收購(gòu)?fù)卣怪凉腆w制劑、中藥制劑、生物制劑領(lǐng)域，成為了綜合型制藥裝備供應(yīng)商。2014年投資控股的成都英德正是新華醫(yī)療進(jìn)軍生物制藥領(lǐng)域的布局。當(dāng)前新冠疫情下**成為眾人所盼，英德已為國(guó)內(nèi)主要新冠**相關(guān)企業(yè)提供核心裝備和工程服務(wù)，助力中國(guó)**的研發(fā)工作。

       今天藥物研發(fā)正在從小分子藥物到大分子藥物，普通注射劑到復(fù)雜注射劑發(fā)展，藥物制造正在向藥物創(chuàng)新、高質(zhì)量發(fā)展轉(zhuǎn)型升級(jí)。作為藥物制造科學(xué)的組成部分，藥機(jī)科學(xué)研究如何源源不斷地開(kāi)發(fā)出先進(jìn)的藥物制造模式、下一代的藥物制造平臺(tái)，為藥物研發(fā)提供技術(shù)靈感和技術(shù)選擇，為藥物高質(zhì)量制造帶來(lái)技術(shù)保障和技術(shù)創(chuàng)新，是制藥裝備企業(yè)的責(zé)任、價(jià)值，也是發(fā)展機(jī)遇。作為全球知名的凍干機(jī)制造商，東富龍緊跟全球藥物研發(fā)的最新發(fā)展，致力于藥物制造科學(xué)和藥機(jī)制造科學(xué)的創(chuàng)新發(fā)展。“2008年左右東富龍已成長(zhǎng)為全球凍干機(jī)制造商的巨頭，但我們并不滿足于此，向自己提出‘What is next’？”上海東富龍相關(guān)負(fù)責(zé)人回憶道，他們與許多GMP專家、工程公司、藥廠用戶、藥機(jī)專家進(jìn)行了深度的討論，最后得出的判斷是：自動(dòng)化、隔離化、工藝連續(xù)化、系統(tǒng)集成化將日益成為無(wú)菌注射劑核心工藝流程的主流。這是東富龍系統(tǒng)化轉(zhuǎn)型的開(kāi)始，而現(xiàn)在做智慧藥廠的交付者是東富龍對(duì)自己更高的定位。

       而在這條路上，東富龍之所以能夠做強(qiáng)，還與他們?cè)谒幤飞a(chǎn)工藝方面的深入研究密不可分。“從藥物研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)換中，藥品工藝放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移是關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。而藥品工藝放大要基于對(duì)藥品工藝的深入理解和制藥裝備的深入理解，否則容易遭遇商業(yè)化生產(chǎn)中藥品批次質(zhì)量不穩(wěn)定的困擾?；谥扑幯b備的深刻理解，藥機(jī)企業(yè)加大了藥品工藝的理解和中試平臺(tái)的研發(fā)投入。”東富龍介紹道，“如果來(lái)東富龍參觀，你會(huì)意外的發(fā)現(xiàn)東富龍是一家有‘藥’的味道的裝備企業(yè)。”東富龍組建了藥品工藝的專業(yè)隊(duì)伍，建立起了中試平臺(tái)、藥物QC檢查實(shí)驗(yàn)室，致力于打造工藝工程師能力，助力藥廠研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)從藥品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的快速轉(zhuǎn)換，讓裝備企業(yè)價(jià)值鏈與藥廠的價(jià)值鏈充分融合，這是東富龍追求的共贏。

       但我們也必須看到，國(guó)產(chǎn)制藥裝備行業(yè)的整體水平與國(guó)際先進(jìn)水平相比依然存在差距。客觀分析，核心技術(shù)薄弱一直是限制國(guó)產(chǎn)制藥裝備發(fā)展的關(guān)鍵。廣州琺瑪珈智能設(shè)備公司坦言，“國(guó)產(chǎn)裝備在使用中常常會(huì)出現(xiàn)性能不穩(wěn)定；清洗時(shí)出現(xiàn)死角、殘留污物難以清除；難以實(shí)現(xiàn)柔性化、連續(xù)性生產(chǎn)等情況。因此，裝備企業(yè)需不斷加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新。”2009年琺瑪珈在意大利設(shè)立研發(fā)中心，全面吸收和掌握歐洲設(shè)備制造工藝和技術(shù)。通過(guò)不懈的努力，琺瑪珈的包裝設(shè)備通過(guò)CE、UL、CSA等國(guó)內(nèi)外認(rèn)證，符合GMP、FDA、歐盟GMP、TGA要求，實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際先進(jìn)水平的接軌。其首創(chuàng)的電子自動(dòng)數(shù)粒機(jī)雙料門結(jié)構(gòu)、雙色防偽噴碼機(jī)更是全球包裝設(shè)備領(lǐng)域首創(chuàng)技術(shù)。在研發(fā)創(chuàng)新上不斷追求的琺瑪珈，擁有200多項(xiàng)專利，其中有20多項(xiàng)發(fā)明專利，還制定了5個(gè)中國(guó)國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，成為了中國(guó)智能包裝設(shè)備行業(yè)的技術(shù)領(lǐng)軍企業(yè)。

       制藥裝備業(yè)正在攜手制藥行業(yè)發(fā)起了一場(chǎng)基于生產(chǎn)設(shè)備之上的工藝革命。如開(kāi)篇所展現(xiàn)的一角，我們看到了中國(guó)制藥的巨變。今天我們說(shuō)起“Made in China”更多的是品質(zhì)、情懷和底氣。通過(guò)前述觀察和研究，可見(jiàn)中國(guó)制造的“品質(zhì)革命”不僅肩負(fù)著中國(guó)制藥從產(chǎn)業(yè)低端邁向高端的歷史使命，也肩負(fù)著中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際化走向更高質(zhì)量和效益發(fā)展新模式、實(shí)現(xiàn)新跨越的重要責(zé)任，更是代表著中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的尊嚴(yán)。

       西方發(fā)達(dá)國(guó)家國(guó)際化實(shí)踐已超過(guò)200多年，而我們僅短短幾十年，這不僅是時(shí)間的距離，更有產(chǎn)業(yè)環(huán)境和發(fā)展道路的差別。我們清醒的認(rèn)識(shí)到，中國(guó)制藥業(yè)在共性基礎(chǔ)能力方面依然薄弱，品質(zhì)提升之路還需要政府、行業(yè)、企業(yè)的共同努力。近年來(lái)，隨著中國(guó)醫(yī)藥國(guó)際化不斷深入，外部監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)國(guó)內(nèi)出口企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查也越來(lái)越頻繁，從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō)也促使了國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)對(duì)質(zhì)量體系的重視。以中國(guó)企業(yè)收到的美國(guó)FDA簽發(fā)的警告信為例，據(jù)科睿唯安統(tǒng)計(jì)，在經(jīng)歷了2016-2018年美國(guó)FDA在中國(guó)的現(xiàn)場(chǎng)檢查和警告信爆發(fā)期后，2019年警告信數(shù)量整體回落。中國(guó)在2019年接收到的警告信數(shù)量為11封，較2018年下降接近50%（2018年20封）。數(shù)據(jù)的回落部分說(shuō)明了中國(guó)制藥出口企業(yè)在經(jīng)歷合規(guī)陣痛后不斷持續(xù)強(qiáng)化的質(zhì)量體系建設(shè)，以及整體制藥人員cGMP素質(zhì)和意識(shí)的提高。

       2020年工信部要求做好工業(yè)質(zhì)量品牌建設(shè)工作，著力增品種、提品質(zhì)、創(chuàng)品牌，促進(jìn)制藥高質(zhì)量發(fā)展。構(gòu)建以數(shù)字化為基礎(chǔ)的全過(guò)程質(zhì)量管理體系，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在品質(zhì)革命的道路上掀起新風(fēng)潮。

       下期預(yù)告：

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之六：縱深推進(jìn)，中國(guó)制藥海外拓展的渠道戰(zhàn)略與選擇

       往期回顧：

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之一：創(chuàng)新突圍，破解“成長(zhǎng)的煩惱”

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之二：“專、精、特”原料藥點(diǎn)亮高附加值

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之三：新制劑長(zhǎng)箭穩(wěn)中高質(zhì)量發(fā)展“靶心”

       醫(yī)藥國(guó)際化原力新生之四：兩端相望，外貿(mào)企業(yè)繪就醫(yī)藥出海“新微笑曲線”