據(jù)消息稱,總部位于杭州的阿諾醫(yī)藥已完成 1 億美元左右的 C 輪融資,并有可能將在今年 8 月開啟 IPO 進程。官網(wǎng)信息顯示,阿諾醫(yī)藥是一家臨床階段的全球性生物制藥公司,主要開發(fā)腫瘤免疫治療藥物。
為此,生輝聯(lián)系到了這家公司的生命科學(xué)部負(fù)責(zé)人何南海博士,他擁有逾 10 年分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)研究經(jīng)驗,目前負(fù)責(zé)阿諾醫(yī)藥腫瘤免疫治療藥物的研究與開發(fā)。但何南海暫未透露關(guān)于融資及上市的信息,“時間到了我們自然會官宣”。
采訪過程中,針對癌癥治療,何南海博士提出了類似華裔科學(xué)家何大一在艾滋病治療領(lǐng)域的想法:通過雞尾酒療法,試圖將腫瘤變成一種可控的、非致命性的疾病——相比于近幾年獲得業(yè)內(nèi)共識的“PD-L1+ 靶向藥”等免疫聯(lián)合療法,將進一步惠及更廣泛的腫瘤患者人群。
何南海博士告訴生輝:“基于這個目標(biāo),阿諾醫(yī)藥建立起十多個具有全球競爭力的創(chuàng)新藥研發(fā)管線,其中 EP4 拮抗劑 AN0025 項目初步驗證了腫瘤免疫治療雞尾酒療法的思路,即將開展 II 期臨床實驗,并已與默沙東(MSD)就五種適應(yīng)癥達成臨床聯(lián)合用藥合作,市場空間達百億美元。”
遷移雞尾酒療法思維
一百多年前,美國紐約骨科醫(yī)生 William Coley 意外發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退,揭開了腫瘤免疫療法的序幕,William 也因此被譽為腫瘤免疫治療之父。2018 年,萬眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家 James P. Allison 和日本科學(xué)家 Tasuku Honjo,以表彰他們在 PD-(L)1 信號通路研究上的杰出成果以及為癌癥免疫治療做出的開拓性貢獻。
如今,全球開展癌癥免疫治療的公司數(shù)量高達數(shù)百家,國內(nèi)已有數(shù)款已上市的 PD-(L)1 產(chǎn)品,同時也有十幾款免疫治療產(chǎn)品申報了臨床試驗,相關(guān)研究成果戰(zhàn)報頻傳,朝著治愈癌癥的終 極目標(biāo)穩(wěn)步邁進。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷突破,我們對免疫療法的認(rèn)識也在不斷加深,免疫療法的適應(yīng)癥也在不斷拓展,從一開始的主要陣地白血病,到非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤,再到自身免疫疾病,免疫療法進入了更加精準(zhǔn)、聯(lián)合、廣譜的 2.0 時代。
然而,光明之下總是掩藏著陰霾,促進免疫系統(tǒng)清除腫瘤細胞的抗癌藥物雖被寄予厚望,某些患者可能在首次用藥時有良好反應(yīng),但一段時間后就會出現(xiàn)耐藥,腫瘤再次復(fù)發(fā)。
這一現(xiàn)狀,與早年艾滋病的治療困境非常相似。
由于 HIV 病毒在大量復(fù)制的過程中很容易變異出攜帶有耐藥突變的病毒株,致使患者產(chǎn)生耐藥性。早年誕生的好幾種所謂“特 效藥”,都只能極其短暫地抑制病毒。
腫瘤免疫治療也面臨類似的困境。惡性腫瘤作為一種易擴散和逃逸的致死性疾病,治療過程可謂分秒必爭,PD-(L)1 單抗過低的響應(yīng)率成為了致命的痛點。腫瘤抵抗免疫治療的能力與諸多復(fù)雜因素相關(guān)。要解決免疫療法響應(yīng)率不高的問題,最直接的方式是聯(lián)合用藥。
聯(lián)合用藥的第一種思路是采用多種免疫檢查點抑制劑。已有大量數(shù)據(jù)顯示,不同的免疫檢查點下游信號通路不同,聯(lián)合用藥可以獲得較為理想的免疫應(yīng)答,能有效解決耐藥問題。
第二種思路是激活免疫反應(yīng),在免疫反應(yīng)成功啟動之后使用免疫檢查點抑制劑來增強 T 細胞的功能,將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤。對于腫瘤免疫療法的聯(lián)合治療,無論是醫(yī)學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界都處在積極探索的過程中。
可以治療絕大多數(shù)腫瘤的“C 藥”?
集以上兩種思路于一體,并引入其他機制的免疫療法進行聯(lián)用,研發(fā)出一種可以治療絕大多數(shù)實體瘤的雞尾酒療法(Cocktail therapy)。何南海博士對生輝表示,“C 藥”將是阿諾在腫瘤免疫療法 3.0 時代的解決方案。
“我們把腫瘤免疫治療技術(shù)大致分成三代:第一代療法是單獨使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制劑,在實體瘤病人中的響應(yīng)率在 20% 左右;第二代療法將 PD-(L)1 抑制劑與化療等其他療法聯(lián)用,在實體瘤病人中的響應(yīng)率提高到了 40-50%,側(cè)面佐證了尚在開發(fā)中的第三代 I/O 療法的先進性;而我們的目標(biāo)正是研發(fā)出第三代療法——一種雞尾酒療法,力爭最終達到 90% 以上的響應(yīng)率。”
在阿諾倡導(dǎo)的治療范式中,病人查出腫瘤后首先使用 C 藥,通過激活自身多種免疫反應(yīng)來監(jiān)控和清除腫瘤細胞,讓腫瘤細胞無處可逃,達到長期控制的目的。如果使用 C 藥后沒有應(yīng)答或是產(chǎn)生耐藥性,這時再去考慮放化療等手段。阿諾將這些影響生活質(zhì)量、療效又不夠理想的療法(包括手術(shù))由原來的首選治療方案推遲為備選的后線療法。
對腫瘤治療而言,這種變革具有三方面的意義:首先,通過多種手段更全面且系統(tǒng)地激起免疫應(yīng)答,達到克服耐藥的效果;其次,通過極高的 ORR(客觀響應(yīng)率)使病人從治療中獲益,避免將寶貴的治療窗口期浪費于嘗試各種治療手段;最后,通過全 I/O 藥物聯(lián)用的給藥方式,最 大 程 度上降低 AE(不良反應(yīng)),從而進一步提升患者治療期間的生活質(zhì)量。
當(dāng)談及研發(fā)“C 藥”的難點時,何南海博士表示,一是選擇最有效、最有協(xié)同作用的靶點,二是臨床的設(shè)計。阿諾已經(jīng)解決了前一個難點,而對于后一個難點,F(xiàn)DA也已經(jīng)出臺 guideline,對 2 個或以上未獲批新藥的聯(lián)合用藥臨床試驗形成了指導(dǎo)和規(guī)范。“病人招募和資金問題將會是我們未來的關(guān)鍵點。”
值得一提的是,阿諾的 EP4 項目目前已經(jīng)初步驗證了他們變革的潛力。
EP4 背后的作用機制與 PGE2,一個在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用的分子有著十分緊密的關(guān)系,而 EP4 拮抗劑可以阻斷 PGE2-EP4 信號通路,從而改變腫瘤微環(huán)境對免疫系統(tǒng)的抑制,提高免疫細胞的腫瘤殺傷能力。在對 PD-1 耐受的腫瘤模型中,阿諾的 EP4 拮抗劑 AN0025 可顯著增強免疫檢查點抑制劑藥物的抗腫瘤作用。
目前靶向 EP4 的臨床在研藥物共有 6 個,其中包含 2 個抗腫瘤藥物,分別是 AN0025 和小野制藥研發(fā)的 ONO-4578。
2019 年 9 月,阿諾在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上公布了其作為新輔助療法治療局部晚期直腸癌的 AN0025(EP4 拮抗劑)1b 期臨床數(shù)據(jù),在 25 例可統(tǒng)計的病人中,有近 40% 的患者無需手術(shù)治療,或術(shù)后標(biāo)本達到病理完全緩解。
AN0025 目前即將開展 II 期臨床實驗,并已在華申報臨床。同時,阿諾還和默沙東(MSD)達成合作,開發(fā) AN0025 和 PD-1 抗體 Keytruda(帕博利珠單抗)在多種實體瘤適應(yīng)癥的聯(lián)合用藥。
系統(tǒng)攻克腫瘤免疫治療關(guān)鍵環(huán)節(jié)
截至目前,阿諾已經(jīng)布局了若干個研發(fā)管線,其中 3 個項目(溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗劑 AN0025、PI3K 抑制劑 AN2025)進入臨床階段。這樣的管線布局,也是基于阿諾內(nèi)部對于腫瘤免疫療法的形象化理解。
PD-(L)1 只是腫瘤免疫治療的其中一個節(jié)點,如果單獨使用 PD-(L)1 抑制劑進行治療,相當(dāng)于還有多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)沒有被突破。目前,將這幾個環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵療法分別與 PD-(L)1 抑制劑進行聯(lián)用的臨床試驗數(shù)量眾多,其中一部分已經(jīng)公布了樂觀的臨床數(shù)據(jù),如果能夠?qū)⑦@些環(huán)節(jié)全部逐一攻克,進一步突破免疫抑制屏障,很可能意味著能夠更強力地殺傷腫瘤細胞。
何南海比喻道,如果把人體內(nèi)的癌細胞比作一個狡猾的“敵人”,那么對于 PD-(L)1 在癌癥治療中響應(yīng)率低的表現(xiàn),一言以蔽之,它就像“一個特種兵(殺傷性 T 細胞)雖然有了一個‘克敵(抗癌)神器’(PD-(L)1 抑制劑),但在抓捕敵人的過程中還是再次迷路了”。
此時,這個迷路的“特種兵”需要再次升級裝備和更多“隊友”緊密配合,用靈敏的 GPS 定位敵人的所在位置,以便抓獲逃逸的敵人。在以往抓捕行動中,“陸軍”司令部往往只會派出一到兩名陸軍特種兵來完成抓“敵”任務(wù),也就是現(xiàn)階段臨床試驗中常見的“ 1+1 ”聯(lián)合用藥。
為了更形象地說明“ C 藥”的本質(zhì),何南海博士從阿諾的數(shù)個在研管線中,挑選出溶瘤病毒、HPK1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑和口服 PD-L1 抑制劑四個項目展開闡述。
“目前 PD-(L)1 抑制劑已經(jīng)得到了很好的臨床驗證,因此我們選擇在 PD-(L)1 抑制劑的基礎(chǔ)上全面且系統(tǒng)性地調(diào)動免疫反應(yīng),以最大限度降低腫瘤免疫逃逸的幾率。也就是說我們組建的以手持“克敵神器”特種兵(殺傷性 T 細胞)為主的“海、陸、空”三位一體的“克敵(抗癌)”團隊,會讓癌細胞無處躲藏。”
溶瘤病毒——“溶瘤病毒能夠特異性地定位并殺死腫瘤細胞,引起腫瘤細胞的破裂而會釋放出更多抗原,從而刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。”何南海博士介紹道。溶瘤病毒這個“空警一號”不但可以精確定位腫瘤細胞,同時還可以定點空投炸 彈,讓癌細胞這個“敵人”暴露出更多“馬腳”,無處躲藏。溶瘤病毒對癌細胞的裂解作用,是接下來一系列 “蝴蝶效應(yīng)”(免疫反應(yīng))的開始。阿諾的溶瘤病毒制品 Pelareorep,目前已獲批開展 III 期臨床實驗。
HPK1 抑制劑 (+)——“在溶瘤病毒裂解腫瘤細胞之后,免疫‘巡邏兵’才有機會找到腫瘤細胞,并且將信息處理、傳達給‘司令部’。而我們的‘海警二號’ HPK1 抑制劑 (+) 投送升級裝備給‘巡邏兵’,讓它們有更強大的尋找、處理并傳達腫瘤相關(guān)信息的能力。”何南海博士介紹道,“作為當(dāng)前熱門的免疫靶點之一,HPK1 抑制劑對抗原呈遞細胞有很好的促進作用。不但如此,我們還給 HPK1 抑制劑賦予了更多的功能,甚至可以幫助特種兵‘搶灘‘腫瘤的大本營(腫瘤浸潤)。由于不便透露更多信息,故在此用 (+) 來表示除 HPK1 抑制功能外的‘神秘能力’。”
“通過‘溶瘤病毒’和‘HPK1 抑制劑 (+)’的協(xié)同作用,越來越多的關(guān)于這個‘敵人’的信息被披露,讓特種兵‘克敵’底氣十足。”何南海介紹道。
EP4 拮抗劑——“腫瘤在形成過程中,會不斷地用‘糖衣炮彈’來侵蝕一些‘思想’不夠堅定的免疫細胞來為腫瘤所用。而 EP4 抑制劑就像是善于做思想工作的‘政委’,讓免疫細胞徹底清醒過來,為‘克敵’創(chuàng)造最為有利的環(huán)境。”何南海博士說道。
口服 PD-L1 抑制劑——在各方面準(zhǔn)備就緒后,克敵收網(wǎng)行動迫在眉睫。“特種兵”手持耳熟能詳?shù)?PD-L1 抑制劑登場。PD-(L)1 信號通路自此阻斷,T細胞的殺傷活性增強,“敵人”正式落網(wǎng)。對此,何南海博士透露,目前阿諾的口服 PD-L1 抑制劑項目即將進入臨床階段。
如果以往的 PD-(L)1 治療策略偏向于孤軍奮戰(zhàn)或單一聯(lián)合作業(yè),何南海把阿諾的策略比作立體式打擊。阿諾不僅要覆蓋溶瘤病毒、HPK-1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑項目和免疫檢查點抑制劑這 4 個關(guān)鍵節(jié)點,還要將 4 個節(jié)點融合成一個整體。
如此看來,阿諾確實在開發(fā)多種治療方案以解決目前治療不足的疾病上方面取得了顯著進展,其主要項目擁有較大的潛在價值,但是否能夠開創(chuàng)全新的癌癥治療范式,還有待進一步的關(guān)注。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com