BioMarin Pharmaceutical日前宣布，美國FDA對其基因療法valoctocogene roxaparvovec用于重度A型血友病的生物制品許可證申請（BLA）發(fā)出了一份完整回復函（CRL），以表明申請的審查周期已經(jīng)完成，但該申請并沒有獲得批準。受此消息影響，BioMarin股價于19日開市前下跌超20%。
據(jù)悉，該申請基于3期臨床研究的中期分析數(shù)據(jù)，以及來自1/2期研究的三年數(shù)據(jù)。3期臨床試驗結(jié)果顯示，16例接受治療的患者平均年出血率（ABR）為1.5，與接受標準預防療法的患者相比降低了85%；同時，年度凝血因子VIII用量減少84%，在接受治療后5-26周之間，患者的年度凝血因子VIII用量減少94%。三年長期隨訪結(jié)果表明，患者的平均ABR為0.7，中位ABR為0；年度凝血因子VIII用量在第三年與對照組相比減少了96%。
此前，F(xiàn)DA就上述BLA所需數(shù)據(jù)的范圍達成了一致意見。但在CRL中，F(xiàn)DA對BioMarin正在進行的3期臨床研究270-301中的兩年數(shù)據(jù)提出了新的建議，要求以ABR為主要終點，提供持久效果的實質(zhì)證據(jù)。BioMarin表示，在開發(fā)或?qū)彶槠陂g的任何時候FDA都沒有提出這一建議。同時，F(xiàn)DA建議BioMarin完成3期臨床研究，并提交所有研究參與者的兩年隨訪安全性和有效性數(shù)據(jù)。FDA的結(jié)論是，1/2期臨床研究270-201和3期臨床研究之間的差異，限制了依靠1/2期研究來支持該基因療法療效持久性的能力。3期研究于2019年11月全面注冊，最后一例患者將于2021年11月完成兩年隨訪。
雖然BioMarin聲稱FDA首次提出這一新建議，但也說明，F(xiàn)DA擔心的是該基因療法的持久性。2019年5月報告的三年數(shù)據(jù)顯示，患者在接受治療12-18個月后體內(nèi)的凝血因子VIII水平有所下降，這引發(fā)了人們對該療法持久性的擔憂，增加了患者可能需要重新給藥以防止出血的可能性。
對于這次“拒絕”，BioMarin計劃在未來幾周與該機構(gòu)會面，就下一步獲得批準達成一致。
A型血友病，也稱為凝血因子VIII缺乏癥或經(jīng)典血友病，是一種由凝血蛋白凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X連鎖遺傳病，大約每10000人中就有1人患該病。盡管該疾病主要由遺傳導致，但約1/3的病例是由自發(fā)突變引起的。重度A型血友病個體約占該患病人群的50%，其護理標準是預防性方案：靜脈注射替代因子VIII，每周最多2-3次（每年100-150次）。盡管有這種治療方法，許多人仍然會經(jīng)歷突發(fā)出血，導致逐漸衰弱的關(guān)節(jié)損傷，對他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。
Valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV5載體遞送表達凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法，其優(yōu)勢在于可能只需要一次治療就能獲得表達凝血因子VIII的基因，從而不再需要長期接受預防性凝血因子注射?；谶@一優(yōu)勢，該基因療法上市后很可能會讓目前的A型血友病產(chǎn)品“如臨大敵”，且首先與羅氏的抗體藥物Hemliba展開競爭。今年對60名美國血液學家的調(diào)查顯示，若valoctocogene roxaparvovec順利獲批，預計在一年內(nèi)將有29%的Hemliba患者和34%的凝血因子VIII患者轉(zhuǎn)為基因治療。
參考來源：BioMarin Receives Complete Response Letter (CRL) from FDA for Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A
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