當(dāng)下囊性纖維化的治療市場很不景氣，這一點從美國生物技術(shù)公司Savara的一項關(guān)于停止在研藥物molgradex的開發(fā)決定中可以看出。
上周，Savara宣布，決定停止試驗性藥物molgradex用于治療囊性纖維化（CF）患者非結(jié)核分枝桿菌（NTM）肺部感染的一項研究（ENCORE）。
ENCORE是一項為期48周的開放標(biāo)簽、非對照2a期探索性臨床研究。Savara指出，終止ENCORE的決定基于一些混雜因素，包括COVID-19對患者的招募、受試者繼續(xù)參與研究的不利影響，以及在ENCORE試驗期間批準(zhǔn)上市的新型三藥組合CFTR調(diào)節(jié)劑帶來沖擊。雖然該三藥組合調(diào)節(jié)劑沒有明確品牌，但可以猜測出這里指的是Vertex的Trikafta（elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor），美國FDAy批準(zhǔn)其用于12歲及以上CF患者，這些患者的CFTR（囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)器）基因中至少有一個F508del突變。該調(diào)節(jié)劑目前已成為多數(shù)CF患者的首選治療方案。這些因素影響了該研究分析molgradex對NTM痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性的療效。同時該公司強(qiáng)調(diào)，中止這項研究的決定并不是基于安全考慮。
ENCORE研究的招募于3月底終止，共有30名患者中有14名患者入選。在14例患者中，有9例使用了三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑；8名患者在研究期間開始使用，1名患者從基線開始使用。所有患者在痰液培養(yǎng)轉(zhuǎn)化前的研究中都已經(jīng)開始使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑。根據(jù)截至2020年9月的初步數(shù)據(jù)，在12名進(jìn)展至少超過20周的患者中，5名使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑的患者實現(xiàn)了痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化，定義為至少三個連續(xù)的痰樣本沒有NTM生長。由于研究提前中止，并非所有患者都已完成計劃的48周治療期。但目前在沒有使用三聯(lián)CFTR調(diào)節(jié)劑的molgradex治療組患者中，沒有觀察到痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化。
兩年前，Savara設(shè)計并啟動了這項試驗，以測試其關(guān)鍵候選藥物molgradex是否能減少成年CF患者的肺部感染。當(dāng)時，Vertex只有3種CF藥物，僅覆蓋了部分患者，而且這些藥物并不總是非常有效。但在2019年，該公司推出了高價的三聯(lián)療法Trikafta，這是三種針對CFTR缺陷蛋白的藥物組合，使得約90%的患者都能獲得顯著的益處，轉(zhuǎn)變了CF的治療現(xiàn)狀。顯然，Savara錯過了好的市場時機(jī)，很不走運。
CF是一種罕見、進(jìn)行性、危及生命的疾病，其結(jié)果是在肺部、消化道和身體其他部位形成厚粘液，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸和消化問題以及其他并發(fā)癥，如感染和糖尿病。NTM肺部感染是一個相當(dāng)大的治療挑戰(zhàn)，因為這種細(xì)菌具有獨特的能力，可以逃避肺泡巨噬細(xì)胞（一種負(fù)責(zé)殺死肺部細(xì)菌的免疫細(xì)胞）的正常殺傷機(jī)制。NTM感染通常是慢性的，需要長期服用多種抗生素，盡管有積極的治療方案，但治療失敗率很高，感染復(fù)發(fā)很常見。在美國，NTM估計影響大約50000-80000人，最常見的類型包括鳥分枝桿菌復(fù)合體（MAC）和膿腫分枝桿菌。Molgradex是一種重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的研究性吸入制劑，針對CF患者NTM肺部感染、非CF患者NTM感染以及自身免疫性肺泡蛋白沉積癥（aPAP）的治療進(jìn)行臨床評估。
現(xiàn)在，Savara將把molgradex的開發(fā)完全集中在其主要適應(yīng)癥aPAP上，該適應(yīng)癥已經(jīng)處于3期臨床階段并獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，但2019年的一項試驗該藥物錯過了主要終點和多個次要終點?？雌饋?，Savara未來的路并不太順利，molgradex究竟能否獲批還將拭目以待。
參考來源：
1.Vertex and Covid-19 spell the end for Savara's CF program
2.Savara to Discontinue Exploratory ENCORE Study Evaluating Molgradex for the Treatment of NTM Lung Infection in People Living With Cystic Fibrosis (CF)
3.Vertex's success kills off Savara's experimental cystic fibrosis drug hopes
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