近期，輝瑞公司在新聞發(fā)布會上宣布其旗下三代ALK抑制劑Lorlatinib（勞拉替尼）3期臨床研究（phase 3 CROWN trial）達(dá)到了主要終點，證明Lorlatinib無進(jìn)展生存期（PFS）改善方面明顯優(yōu)于一代ALK抑制劑Crizotinib（克唑替尼）。
圖一 Lorlatinib（勞拉替尼）結(jié)構(gòu)式
ALK作為胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶，可介導(dǎo)MAPK、JAK-STAT和PI3K-AKT等多種信號通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和生長。研究證實，ALK基因重排會導(dǎo)致ALK過度表達(dá)，從而影響相關(guān)通路的正常級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，ALK成為了部分腫瘤治療的理想靶點。
Crizotinib（克唑替尼）是首個上市用于非小細(xì)胞肺癌治療的ALK抑制劑，可選擇性靶向ALK、c-MET和ROS1等腫瘤驅(qū)動因子。但多數(shù)患者接受Crizotinib治療后會出現(xiàn)耐藥，且?guī)缀醵紩霈F(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。因此，研究人員又開發(fā)了多個二代ALK抑制劑，包括Ceritinib（塞瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）和Brigatinib（布格替尼）。相比于Crizotinib，二代ALK抑制劑擁有良好的CNS穿透能力和CNS作用活性，但依舊存在耐藥性問題。由此，開發(fā)抗耐藥的三代ALK抑制劑成了大勢所趨。
Lorlatinib（勞拉替尼）是輝瑞公司開發(fā)的全球首個三代ALK抑制劑，在2018年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于使用過一代、二代ALK抑制劑出現(xiàn)耐藥患者的治療。臨床研究證實，Lorlatinib在曾接受過其他ALK抑制劑治療的ALK+非小細(xì)胞肺癌患者中具有較好的安全性和有效性，且具有明顯的中樞活性。一項基于334名、非隨機(jī)、多中心研究（NCT01970865）（100毫克/次/天）顯示：Lorlatinib的客觀緩解率（ORR）為48%、其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為44%；平均DOR約12.5個月。對89例患者的顱內(nèi)反應(yīng)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR）為60%、顱內(nèi)完全緩解率（CR）為21%，部分緩解率（PR）為38%；顱內(nèi)反應(yīng)的平均DOR為19.5個月。臨床研究中，超過20%的接受Lorlatinib治療的患者會出現(xiàn)不良事件（AEs）。不良反應(yīng)包括：水腫、周圍神經(jīng)病變、認(rèn)知障礙、呼吸困難、疲勞、體重增加、關(guān)節(jié)痛、情緒影響和腹瀉等。
CROWN臨床研究（NCT03052608）是一項隨機(jī)、開放、平行的雙臂試驗，包括296名患者。臨床研究方案為：Lorlatinib每天一次，一次100 mg連續(xù)服用；而Crizotinib則為每天兩次，一次250 mg連續(xù)服用。該臨床研究進(jìn)一步顯示，Lorlatinib無進(jìn)展生存期（PFS）改善方面明顯優(yōu)于一代ALK抑制劑Crizotinib，安全性與前期研究數(shù)據(jù)一致。該項CROWN臨床研究是為了獲得FDA批準(zhǔn)的驗證性研究，輝瑞公司擬向FDA和其他衛(wèi)生部門遞交該項臨床研究數(shù)據(jù)，以支持Lorlatinib在晚期ALK+轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上的完全獲批。
由此可見，Lorlatinib作為三代ALK+抑制劑，在治療非小細(xì)胞肺癌上有著不可替代的優(yōu)勢。其主要優(yōu)點在于高效、安全、可過血腦屏障且CNS活性高。Lorlatinib的優(yōu)秀療效被不斷證實是眾多ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的福音，為Lorlatinib的進(jìn)一步臨床普及奠定了堅實的基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
1. Lorbrena®(lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020；
2. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.
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